Даёшь здорового бенгала !!!

но не насильным кормлением сушкой.

во-во

Этот вопрос я думаю отпадает.
Теперь о ПАРАХ.
Если это несет только один из партнеров, то при вязке с ним у ВСЕХ должно быть FCK. Но это не так!
У определенных пар сцепляются гены (не знаю какие).
И то что это передается по наследству - это то же факт.

ЧТО ЭТО может кто-то нести при недоказанности ГЕНЕТИЧЕСКОЙ природы наследования? Зачем я напрягалась-то прописные истины излагала?

А что, FCK передается по наследству????

возвращаемся к приписным медицинским истинам

Стефен М. Крейн, Майкл Ф. Холик (StephenМ. Krane, MichaelF. Holick)

Остеопороз

Общие замечания.Термином «ос теопороз» обозначают заболевания разной эти­ологии, характеризующиеся таким уменьшением массы костной ткани на единицу ее объ­ема, которое препятствует осуществлению адекватной механической функции скелета. Уменьшение массы не сопровождается существенным снижением отношения минеральной и органической фаз или каким-либо нарушением структуры минерального компонента и органического матрикса. Гистологически остеопороз характеризуется истончением кор­тикального слоя, а также уменьшением числа и размеров трабекул губчатой кости при нор­мальной ширине остеоидных слоёв. Остеопороз — это наиболее часто встречающееся ме­таболическое заболевание костей (при котором поражается весь скелет, по-видимому, вслед­ствие действия на него системных факторов) и важная причина общей заболеваемости в пожилом возрасте.

Реконструкция костной ткани (ее образование и резорбция)— процесс непрерывный. Любое сочетание сдвигов в скорости образования и резорбции кости, в результате кото­рых резорбция преобладает над образованием, вызывает уменьшение костной массы. При остеопорозе костная масса снижена, и это значит, что скорость резорбции костей должна превышать скорость их образования. Остеопороз представляет собой гетерогенное заболе­вание. По данным большинства исследований, скорость костеобразования нормальна или снижена, хотя в некоторых случаях она может быть и высокой, на фоне абсолютного уско­рения костной резорбции (остеопороз «высокого кругооборота»). У здорового человека в течение многих лет после заращения эпифизов и прекращения роста в длину масса скелета остается постоянной, а образование и резорбция костей происходят с низкой и приблизи­тельно равной скоростью. В норме резорбция и образование кости тесно сопряжены. Од­нако после заращения эпифизов разные части скелета перестраиваются с неодинаковой скоростью. Большинство костных поверхностей теряет активность и в любое данное время не участвует ни в образовании, ни в резорбции костной ткани. Активные поверхности мо­гут иметь случайное распределение, но на каждом участке костеобразование и резорбция сохраняют тесную сопряженность. Области активной резорбции покрыты остеокластами; поверхности костеобразования характеризуются наличием слоев остеоида и покрыты ак­тивными остеобластами. Резорбция предшествует формированию новой костной ткани и протекает, по-видимому, более интенсивно, но менее длительно, чем процесс костеобразо­вания. Поэтому в норме обнаруживают больше участков активного формирования, чем резорбции. Кругооборот костной ткани высок, когда имеется много участков активного ее формирования, и низок, когда таких участков мало. Если костеобразование не компенси­рует резорбцию, костная масса снижается. После 40—50-летнего возраста костная масса начинает уменьшаться (причем у женщин быстрее, чем у мужчин) с разной скоростью в разных частях скелета. Снижение костной массы в отдельных участках документируется с помощью таких методик, как одно- и двойная фотонная абсорбциометрия запястья, шей­ки бедра и позвоночника, количественная компьютерная томография тел позвонков пояс­ничного отдела и нейтронно-активационный анализ. Например, скорость потери костной массы в пястье, шейке бедра и телах позвонков выше, чем в средней части бедра, большой берцовой кости и костях черепа. Спустя 3—4 десятилетия общая потеря костной массы может составлять 30—50% той, которая имелась в 30- или 40-летнем возрасте. Кинетические ис­следования (с помощью радиоактивных изотопов кальция и стронция) и количественная микрорадиография (которая охватывает как кортикальную, так и губчатую кость) свиде­тельствуют о том, что у большинства пожилых людей скорость резорбции костей повыше­на, тогда как скорость костеобразования сохраняется на уровне, свойственном более моло­дым людям.

Тот факт, что у некоторых лиц с остеопорозом резорбция кости низка, особенно в губ­чатых костях, служит дальнейшим подтверждением гетерогенности этого заболевания и указывает на отсутствие единого для всех случаев этиологического фактора. В какой-то критический момент при сохранении разницы в скоростях костеобразования и резорбции потеря костного вещества становится столь выраженной, что кость больше не может со­противляться нормальным механическим силам, действующим на нее, и возникает пере­лом. Тогда остеопороз превращается в клиническую проблему. Степень уменьшения кост­ной массы, достаточная для возникновения переломов при минимальной травме, варь­ирует. Сопротивляемость такой кости, как позвонок, может зависеть и от дополнительных факторов, например состояния связок и возрастных изменений межпозвоночных дисков. Нарушается также нормальное строение трабекул. Например, при остеопорозе преимущес­твенно теряются горизонтальные трабекулы позвонков. Нередко возникают и микропере­ломы. ,

В процессе перестройки пластинчатой кости у взрослого человека резорбция происхо­дит преимущественно на кортикоэндостальной поверхности. То же характерно и для пато­логической перестройки при остеопорозе; потеря костной ткани происходит в губчатых, кортикальных и интракортикальных костях, что приводит к увеличению костномозговых полостей и истончению коркового слоя. Поскольку со стороны надкостницы продолжает­ся очень медленный процесс костеобразования, диаметр кости не уменьшается, а периос­тальная поверхность сохраняет гладкость. Кроме того, губчатая кость также подвергается прогрессирующей резорбции, причем одни трабекулы резорбируются быстрее, чем другие; это касается в особенности трабекул позвонков, имеющих горизонтальную ориентацию.

Хотя возрастное снижение костной массы — процесс универсальный, у женщин он начинается раньше и протекает быстрее, особенно в перименопаузальный период, чем у мужчин. Известны далеко не все причины этого возрастного уменьшения костной массы, но у тех лиц, у которых она достигает такой степени, что обусловливает возникновение переломов при минимальной травме, идентифицирован ряд факторов ка. В целом у женщин европеоидной популяции к выше, чем у представительниц негроидной попу­ляции; то же справедливо для мужчин. Одно из объяснений этих популяционных различий заключается в том, что костная масса при созревании скелета определяет костную массу в последующие годы. К окончанию созревания скелета эта масса у представителей черной расы выше, чем у белых. У лиц с остеопорозом часто обнаруживаются менее развитая мускулатура и меньшая средняя масса тела, чем у лиц без остеопороза. Физические нагрузки могут положительно сказываться на сохранении костной массы. Данные о том, что у неко­торых женщин менопауза сопровождается ускорением снижения костной массы и что в случаях двусторонней оофорэктомии, произведенной до нормального менопаузального возраста, развивается преждевременный остеопороз, свидетельствуют о существенной роли эстрогенов в предотвращении этого. Больше того, у женщин с остеопорозом менопауза в целом наступает раньше, чем у женщин без остеопороза. Среди женщин с остеопорозом более распространено курение. Оно могло бы влиять на перестройку костей как непосред­ственно, так и через изменение функции яичников. Потребление кальция с диетой и эффек­тивность его всасывания в кишечнике также влияют на костную массу. В снижении всасы­вания кальция могли бы играть роль нарушения синтеза 1a,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D], связанные, вероятно, с уменьшением содержания паратиреоидного гормона или снижением активности почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы.

Предстоит выяснить значение цитокинов в патогенезе остеопороза, так как эти соеди­нения изменяют процессы резорбции и образования кости. Хотя синдром Кушинга сопро­вождается остеопорозом, роль стероидов надпочечников в патогенезе остеопороза, свя­занного с менопаузой или возрастом, не установлена.

Не исключено также, что снижение костной массы связано с чрезмерным потреблени­ем кислот, особенно в форме обогащенной белком пищи, которые вызывают «растворе­ние» костей, отражающее попытку организма забуферить избыточную кислотность. Осте­опороз сопровождает и длительное применение гепарина в качестве антикоагулянта, при­чем гепарин invitroпотенцирует резорбцию кости. У больных с остеопорозом в костном мозге повышено число тучных клеток, способных, по-видимому, вырабатывать гепарин. При системном мастоцитозе наблюдаются ограниченные и диффузные очаги остеопороза.

Как отмечалось выше, перестройка кости реагирует на различные механические силы. Нормальный скелет сначала отвечает на иммобилизацию ускорением резорбции костей, тогда как скорость костеобразования не меняется или снижается; позднее происходит ком­пенсаторное ускорение костеобразования. При остеопорозе иммобилизация усиливает имеющиеся нарушения, увеличивая разрыв между процессами новообразования кости и ее резорбции. Не исключено поэтому, что сидячий образ жизни у лиц с недостаточно раз­витой мускулатурой уменьшает действующие на скелет механические силы и увеличивает тенденцию к снижению костной массы.

Классификация (табл.337-1). В ряде случаев остеопороз представляет собой обычное проявление других заболеваний, например синдрома Кушинга. Нарушения скелета, которые также можно было бы считать остеопорозом (снижение костной массы при нормаль­ной минерализации), весьма характерны и для некоторых наследственных заболеваний соединительной ткани ( гл.319). Однако в большинстве случаев остеопороза другие заболевания, по-видимому, отсутствуют. Эту категорию остеопороза удобно разделить на несколько форм. Одна из них встречается у детей и лиц молодого возраста обоего пола с нормальной функцией половых желез. Ее часто называют идиопатическим ос­теопорозом, хотя на самом деле патогенез и большинства других форм остается неизвестным. -Так называемый остеопороз I типа находят у сравнительно небольшой подгруппы женщин в постклимактерическом периоде (в возрасте 51—65 лет); он характе­ризуется ускоренной и непропорциональной потерей трабекулярных костей по отноше­нию к кортикальным. Наиболее частыми осложнениями у лиц этой группы являются пере­ломы тел позвонков и дистальных отделов предплечья. Снижение функции околощито­видных желез у таких больных может отражать компенсаторную реакцию на усиленную резорбцию кости. Так называемый остеопороз II типа обнаруживают у большого числа женщин и мужчин старше 75 лет. У них чаще всего возникают переломы шейки бед­ра, проксимальных отделов большой берцовой кости и костей таза. Эти участки скелета представлены как кортикальной.(плотной), так и трабекулярной костной тканью. У таких больных уровень паратиреоидного гормона в крови обычно выше, чем в норме. Хотя у больных обеих групп содержание 1,25(OH)2Dв крови может быть в среднем ниже, чем в контроле (у здоровых лиц соответствующего возраста), но нередко оно остается в грани­цах нормальных колебаний.

Таблица 337-1.Классификация остеопороза

I.Часто встречающиеся формы остеопороза неизвестной этиологии, не связанного с другими заболеваниями

Идиопатический остеопороз (у детей и взрослых) Остеопороз I типа Остеопороз II типа

II.Заболевания и состояния, при которых часто встречается остеопороз или остеопороз с частично выясненным патогенезом Гипогонадизм Гиперадренокортицизм Тиреотоксикоз Нарушения всасывания Цинга

Дефицит кальция Иммобилизация

Хроническое введение гепарина Системный мастоцнтоз Гипофосфатазия взрослых Связанный с другими метаболическими заболеваниями костей

III.Остеопороз как проявление наследственных заболеваний соединительной ткани Незавершенный остеогенез

Гомоцистинурия при недостаточности цистатионинсинтазы Синдром Элерса —Данло Синдром Марфана

IV.Заболевания, которым сопутствует остеопороз, но патогенез его не выяснен Ревматоидный артрит Недостаточность питания Алкоголизм Эпилепсия Диабет

Хронические обструктивные заболевания легких Синдром Менкеса

Я понимаю, очень много букофф... но, если беретесь обсуждать данный вопрос, основы теории знать необходимо, хотя бы для того, чтобы не быть сменым в своей неграмотности!

Общие клинические проявления.Хотя остеопороз — это генерализованное поражение скелета, его основные клинические проявления обусловливаются переломами позвонков, костей запястий, бедренных, плечевых и больших берцовых костей в зависимости от опи­санные выше форм заболевания (остеопороз I или II типа). Наиболее характерные симпто­мы переломов тел позвонков — боль в спине и деформация позвоночника. Боль обуслов­ливается обычно сплющиванием позвонков преимущественно в нижнем грудном и верх­нем поясничном отделах, возникает, как правило, остро и часто иррадиирует в переднем направлении по обеим сторонам живота. Такие птупы нередко возникают после быст­рых поворотов тела, вставания или прыжковых движений, которые как будто не выходят за рамки обычной двигательной активности; в некоторых случаях болевые птупы во­обще не удается связать с травмой. Даже легкие движения, такие как повороты тела или натуживание, могут усиливать боль. Неподвижность в постели на время снимает боль, но затем она может возобновиться в виде спазмов различной продолжительности. Иррадиа­ция боли в одну из нижних конечностей происходит нечасто, а признаки и симптомы сдав­ления спинного мозга — лишь в редких случаях. Острые болевые птупы могут сопро­вождаться также вздутием живота и кишечной непроходимостью, связанной, по-видимо­му, с забрюшинным кровоизлиянием, хотя непроходимость иногда обусловлена примене­нием наркотиков в период острых болей. Подчас наблюдаются ухудшение аппетита и яв­ная мышечная слабость, что связано, вероятно, с опасением рецидива боли. Через несколь­ко дней или неделю птупы боли обычно прекращаются, и через 4—6 нед больной впол­не может ходить и вернуться к обычной физиологической активности. На фоне минималь­ных острых болей у многих пациентов сохраняются ноющие глубокие и тупые неприятные ощущения в области перелома, возникающие при физических усилиях или быстром изме­нении позы. Больному бывает трудно садиться в кровати, и он встает путем сложных пово­ротов, придерживаясь за окружающие предметы. У большинства больных в периоды между переломами тел позвонков боли исчезают или резко уменьшаются. У других вообще не бывает острых болен, но при вставании или быстрых движениях неприятные ощущения в спине часто усиливаются. Участки над отростками пораженных позвонков или реберны­ми дугами обычно болезненны. Как правило, сплющиваются передние части тел позвон­ков, что вызывает их клиновидную деформацию и уменьшение роста. Это особенно харак­терно для переломов в середине грудного отдела позвоночника, которые могут не сопро­вождаться болями, но приводят к дорсальному кифозу и усилению шейного лордоза («горб атократки»). Уменьшение роста связано также с характерной позой больных, увеличи­вающей существующую кривизну позвоночника. У женщин с остеопорозом часто наблю­дается и сколиоз. Генерализованные боли в костях встречаются редко, и у большинства больных в периоды между переломами боли отсутствуют. Хотя при остеопорозе эпизоды сплющивания тел позвонков обычно повторяются, а деформация позвоночника и умень­шение роста прогрессируют, течение заболевания у каждого конкретного больного непред­сказуемо, и интервалы между переломами могут достигать нескольких лет.

Рентгенологические данные.Еще до появления переломов и компрессии остеопороз тел позвонков проявляется уменьшением их минеральной плотности, усилением вертикаль­ной исчерченности из-за относительно большей потери горизонтально ориентированных трабекул и усилением унка концевых пластинок. Тела позвонков могут становиться все более вогнутыми сверху и снизу вследствие ослабления субхондральных пластинок и рас­ширения межпозвоночных дисков, что придает им вид так называемых позвонков трески. При возникновении перелома (чаще всего в нижнем грудном и верхнем поясничном отде­лах позвоночника) высота переднего края позвонка обычно уменьшается и передняя по­верхность кортикального слоя теряет гладкость (337-1). При старых компрессионных переломах могут быть видны реактивные изменения и остеофиты вокруг переднего края. Хотя кортикальный слой длинных костей вследствие усиленной эндостальной резорбции может истончаться, наружные их края остаются четкими, что отличает эти изменения от типичных последствий субпериостальной резорбции при гиперпаратиреозе. При остеопо­розе без остеомаляции ложные переломы, или зоны Лоозера, отсутствуют, но по одним лишь рентгенологическим данным отличить остеопороз от остеомаляции бывает невоз­можно. Если нет переломов, то с помощью обычной рентгенографии нельзя обнаружить потерю костной массы, так как эта потеря может достигать 30%, не проявляясь рентгено­логически. Чтобы выяснить, достигает ли снижение костной массы у данного больного той степени, которая сопряжена с опасностью переломов, необходимы другие методики. К ним относятся одно- и двойная фотонная абсорбциометрия, количественная компь­ютерная томография или нейтронно-активационный анализ общего содержания каль­ция в организме.

Результаты лабораторных исследований.У больных с остеопорозом концентрации кальция и неорганического фосфора в крови обычно нормальны; у женщин после менопа­узы наблюдается легкая гиперфосфатемия. В неосложненных случаях активность щелоч­ной фосфатазы остается нормальной, но при переломах она может несколько возрастать. Примерно у 20% женщин с остеопорозом, вызванным постклимактерическими изменения­ми, имеется значительная гиперкальциурия. Экскреция с мочой содержащих гидроксипролин пептидов, отражающая степень резорбции костной ткани, обычно нормальна или слегка повышена.

Дифференциальная диагностика.Поскольку уменьшение массы костной ткани — яв­ление возрастное, постольку у пожилых женщин трудно оценить значение бессимптомно­го снижения плотности костей, особенно если оно не сопровождается резким усилением двояковогнутости тел позвонков или переломами. При наличии болей в костях с перело­мами и деформациями или без них важно установить, имеется ли в данном случае какая-либо из перечисленных в табл.337-1 известных причин остеопороза, и увериться в коррек­тности самого диагноза остеопороза в широком смысле этого слова. К диффузной потере костной ткани, особенно в трабекулярных костях позвоночника, даже без гиперкальцие­мии могут приводить различного рода злокачественные заболевания, в частности мно­жественная миелома, лимфома, лейкемия и карциноматоз. В от­сутствие анемии исключить множественную миелому помогают повышенная скорость осе­дания эритроцитов, измененная электрофореграмма белков сыворотки и наличие в моче белка Бенс-Джонса. Однако в случаях тяжелого остеопороза с переломами часто рекомен­дуют пункционную биопсию кости или аспирацию костного мозга. Для количественной оценки костной массы и исключения остеомаляции необходимо проводить гистоморфометрию биоптатов, получаемых обычно из гребня подвздошной кости, но эта методика доступна не везде.

Рентгенологические признаки остеопороза часто выявляются у больных первичным гиперпаратиреозом, у которых может и не быть фиброзного остеита (локальные литические повреждения различного размера и субпериостальная резорбция) или повы­шения содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Хотя гиперпаратиреоз мог бы ускорять развитие остеопороза и вносить свой вклад в его возникновение, неясно, явля­ется ли избыточная секреция паратиреоидного гормона даже в этих случаях не сопутству­ющим фактором, а единственной причиной поражения костей. Поэтому необходимо пов­торно определять содержание кальция и фосфора в сыворотке натощак. У некоторых лиц пожилого возраста с остеопорозом II типа, а также в других случаях при нарушенной фун­кции почек, недостаточном потреблении кальция с пищей или сниженном его всасывании в кишечнике могут путствовать элементы вторичного гиперпаратиреоза. У таких боль­ных в костных биоптатах обнаруживают повышенное число остеокластов.

Остеомаляция может имитировать остеопороз или сопутствовать ему, причем не всегда наблюдаются ее рентгенологические признаки. Хотя такие сдвиги, как снижен­ный или даже не поддающийся определению уровень 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в крови и/или гипофосфатемия, должны были бы указывать на возможность остеомаляции, но в некоторых случаях нет и их и, как отмечается ниже, для диагностики может потребо­ваться биопсия костной ткани. Поскольку остеомаляция лучше поддается специфической терапии, чем обычный остеопороз, такие диагностические мероприятия оправданы и, кро­ме того, позволяют получить достаточно материала для анализа на путствие злокачест­венных клеток.

У отдельных больных с болезнью Педжета рентгенологическая картина поч­ти полностью ограничивается признаками лизиса кости и очень напоминает остеопороз. Однако высокий уровень щелочной фосфатазы и в той или иной степени повышенная эк­скреция с мочой гидроксипролинсодержащих пептидов указывают на наличие болезни Педжета. При переломах сканирование с использованием остеотропных изотопов не име­ет дифференциально-диагностического значения, так как переломы при любой патологии обнаруживают преимущественное накопление изотопа. Однако в отсутствие переломов «горячие пятна» указывают на наличие опухоли или ранних стадий болезни Педжета, осо­бенно если они локализуются в отростках костей.

Идиопатическийостеопороз. Термином «идиопатический остеопороз» обоз­начают заболевание молодых мужчин или женщин в пременопаузе, у которых не удается идентифицировать какого-либо этиологического фактора остеопороза. Вероятно, такие больные могут страдать различными заболеваниями, внешне напоминающими друг дру­га. У некоторых женщин начало болезни и ухудшение состояния скелета можно связать с беременностью, что отражает транзиторную недостаточность таких гомеостатических ме­ханизмов, как повышение уровня 1,25(OH)2Dв крови, защищающих скелет матери от воз­действий со стороны плода ( гл.335). У некоторых больных с идиопатическим остеопо­розом содержание щелочной фосфатазы в сыворотке снижено, хотя и не настолько, чтобы удовлетворять диагностическим критериям гипофосфатазии. Лечение эстрогена­ми не дает эффекта. Потери кальция и фосфора, вероятно, превышают норму, и женщинам с остеопорозом не следует разрешать кормить детей грудью, так как с молоком дополни­тельно теряется существенное количество кальция. У некоторых больных нарушения на­поминают легкие формы незавершенного остеогенеза, хотя такие признаки, как семейный анамнез, голубые склеры и глухота, отсутствуют. Течение заболевания варьирует; хотя переломы обычно рецидивируют, но прогрессирующее ухудшение наблюдается не у всех больных, а у некоторых из них болезнь протекает вполне доброкачественно. Редко встре­чается ювенильный остеопороз, который начинается обычно в возрасте между 8 и 14 года­ми и характеризуется острым появлением костных болей и переломов после минимальных травм. Во многих случаях заболевание самопроизвольно исчезает; спонтанное выздоров­ление наблюдается через 4—5 лет.

Избыток глюкокортикоидов.В патогенезе идиопатического остеопороза или заболе­вания I и II типов избыток глюкокортикоидов, по-видимому, не принимает участия. Од­нако эндогенный и экзогенный синдром Кушинга часто сопровождается остеопорозом, который в ряде случаев, особенно у детей и у женщин в возрасте старше 50 лет, быстро прогрессирует. Это быстрое прогрессирование снижения костной массы при избытке глю­кокортикоидов обусловливается сочетанием низкой скорости костеобразования (подавле­нием активности остеобластов) с высокой скоростью резорбции костей. Последнее отчасти может быть следствием индуцируемого глюкокортикоидами вторичного гиперпаратирео­за, хотя различными радиоиммунологическими методиками не всегда удается обнаружить повышение содержания в крови паратиреоидного гормона. Однако глюкокортикоиды потенцируют эффекты паратиреоидного гормона и 1,25(OH)2Dв изолированных костных клетках. В других тканях эти гормоны подавляют синтез коллагена, что проявляется за­медлением заживления ран, истончением кожи, возникновением стрий и тенденцией к го­лубизне склер. При некоторых заболеваниях, требующих введения фармакологических доз глюкокортикоидов (например, при ревматоидном артрите), уже исходно имеется тенден­ция к истончению кожи и остеопорозу и костные эффекты глюкокортикоидов становятся особенно выраженными. У женщин с ревматоидным артритом в постклимактерический период даже низкие дозы глюкокортикоидов могут ускорять потерю костной ткани. Из­быток глюкокортикоидов приводит также к нарушению метаболизма витамина D: уро­вень 25(OH)Dв крови остается нормальным или снижается лишь незначительно, тогда как содержание 1,25(OH)2Dу некоторых больных, особенно у детей, падает. Нарушение вса­сывания кальция отчасти объясняется этими изменениями, но глюкокортикоиды и непос­редственно ингибируют всасывание кальция в кишечнике, независимо от действия вита­мина D. Несмотря на возможные нарушения метаболизма этого витамина, гистологичес­кие признаки остеомаляции отсутствуют. При возникновении у взрослых больных с син­дромом Кушинга остеопороза он может сохраняться неопределенно долго и после ликви­дации избытка глюкокортикоидов. У детей, однако, лечение синдрома Кушинга может привести к резкому улучшению состояния позвоночника (что выявляют рентгенологичес­ки), так как вокруг менее плотной, пораженной остеопорозом старой кости формируется новая эндохондральная кость. У взрослых этого не происходит потому, что у них уже пре­кратился процесс эндохондрального образования костей. Единственным способом оста­новить прогрессирование остеопороза может быть отмена глюкокортикоидов или сниже­ние их дозы путем перехода на схему введения через день. Анаболические стероиды в этом отношении неэффективны. Нарушение всасывания кальция в кишечнике корригируется введением витамина D в дозе 50 000 ME2раза в неделю с дополнительным ежедневным приемом внутрь 1—1,5 г кальция. Более эффективным может быть использование таких метаболитов витамина D, как 25(OH)D. При применении больших доз витамина D важно каждые 2—4 мес проверять содержание кальция в сыворотке крови и моче и 25(OH)Dв сыворотке, особенно если одновременно снижают дозы глюкокортикоидов. При синдроме Кушинга даже в отсутствие выраженного остеопороза позвоночника могут возникать спон­танные бессимптомные переломы ребер и крыльев лобковых и подвздошных костей. Эти переломы нередко частично заживают с образованием выпуклой кальцифицированной мозоли, окружающей рентгенопроницаемую зону щели между обломками, что внешне напоминает псевдопереломы при остеомаляции. Если они возникают в грудной клетке, накладываясь на изображение легких, то их можно спутать с узелками, подозрительными на первичную или метастатическую опухоль.

Недостаточность половых желез.У женщин с остеопорозом, обусловленным посткли­мактерическим состоянием, имеется дефицит эстрогенов, а введение им эстрогенов умень­шает отрицательное значение кальциевого баланса и экскрецию гидроксипролина с мо­чой, что указывает на снижение резорбции костной ткани. Эстрогены особенно эффектив­но замедляют потерю костной массы у женщин, перенесших оофорэктомию в молодом возрасте. Костная масса снижается и у женщин-спортсменок, у которых развивается аме­норея, например, у занимающихся марафонским бегом. Эти женщины особенно склонны к травматическим переломам больших берцовых костей. У больных обоего пола, кастри­рованных в раннем возрасте, скелет в зрелые годы имеет меньшую массу, чем у здоровых людей, и поэтому в таких случаях возрастная потеря костной массы проявляется резче.

Тиреотоксикоз. Умногих больных с гипертиреозом резорбция костей повышена, иногда в резкой степени, намного превышающей таковую в обычных случаях остеопороза, что сопровождается повышенной экскрецией кальция и фосфора с мочой и калом. Усиленной резорбции костей обычно сопутствует компенсаторное усиление костеобразования. Секре­ция паратиреоидного гормона снижена, а уровень 1,25(OH)2Dнормален или понижен. При небольшой продолжительности гипертиреоза потеря костной массы не приводит к нежела­тельным последствиям, но у больных с хроническим гипертиреозом, особенно у женщин после менопаузы, эта ускоренная потеря костной массы приобретает клиническое значе­ние, и важно ликвидировать гипертиреоз как дополнительную причину остеопороза. Хотя при биопсии можно обнаружить типичный фиброзный остеит (лакуны резорбции, содер­жащие остеокласты и фиброзную строму), даже в этих случаях рентгенологическая карти­на поражений скелета характерна для остеопороза.

Акромегалия.При акромегалии встречаются гиперкальциурия и общий отрицатель­ный баланс кальция, а иногда и остеопороз. В патогенезе последнего может играть роль пангипопитуитаризм, обусловленный аденомой гипофиза, с сопутствующей недостаточ­ностью половых желез. У взрослых животных гормон роста снижает эндостальную резор­бцию и стимулирует костеобразование. Поэтому сама по себе избыточная секреция гормо­на роста вряд ли может вызывать остеопороз.

Сахарный диабет.У больных диабетом ювенильного или взрослого типа масса кост­ной ткани снижена. По некоторым данным, у таких больных возрастает и частота перело­мов бедра, но при обследовании больших групп больных нарушений кальциевого обмена или костной патолог ни, которые можно было бы отнести именно за счет диабета, не обна­ружено.

Недостаточное содержание кальция и нарушение всасывания.Хотя в некоторых случа­ях недостаточное содержание кальция играет роль в патогенезе остеопороза, оно не может быть единственной причиной идиопатической, сенильной или постклимактерической фор­мы этой костной патологии. Остеопороз обнаруживают у значительного числа больных со стеатореей, длительной обструктивной желтухой и нарушением толерантности к лакто­зе, а также у больных, перенесших гастрэктомию. У других больных может иметь место специфический дефект всасывания кальция или недостаточность механизмов адаптации к низкому содержанию кальция в диете, заключающихся либо в увеличении процента вса­сываемого из пищи кальция, либо в снижении экскреции кальция с мочой. Содержание ви­тамина D в таких случаях, по-видимому, достаточно, чтобы предотвратить остеомаляцию.

Врожденная патология соединительной ткани.Строго говоря, костное заболевание, на­зываемое незавершенным остеогенезом, представляет собой остеопороз ( гл.319). Незавершённый остеогенез — это гетерогенное заболевание. Наиболее часто встре­чающаяся его форма наследуется как аутосомно-доминантный признак в сочетании с го­лубыми склерами и позднее возникающей глухотой. Поражения костей при этой форме относительно невелики, и после полового созревания склонность к переломам может умень­шаться. Другая форма, которая сама по себе является, вероятно, аутосомно-рецессивной, выявляется обычно вскоре после рождения и прогрессирует, приводя к повторным перело­мам длинных костей и кифосколиозу. Склеры остаются белыми, а глухота встречается ред­ко. Наблюдается и третья (аутосомно-рецессивная) форма, обусловливающая летальность в перинатальном возрасте. Организация коллагена в костях и коже нарушена, и в некото­рых случаях выявляются дефекты синтеза коллагена I типа в этих тканях. Не исключено, что некоторые случаи идиопатического остеопороза представляют собой нераспознанный незавершенный остеогенез. Остеопороз встречается также среди больных с гомоцис­тинурией, обусловленной недостатком цистатионинсинтазы; это состояние наследует­ся как аутосомный рецессивный признак, сочетающийся с эктопией хрусталика, разнооб­разными деформациями конечностей, умственной отсталостью, снижением пигментации волос и тела и тромбоэмболией. Диагноз устанавливают по наличию гомоцистина в моче. Остеопороз может быть следствием влияния гомоцистина или других метаболитов, пре­пятствующих перекрестному связыванию молекул коллагена.

Лечение.Прежде чем рассматривать лечение больных с остеопорозом, следует подчер­кнуть, что последний представляет собой не одно, а группу заболеваний. Даже у больных, относящихся к одной и той же категории, например у лиц с идиопатическим остеопоро­зом, его этиология может быть различной. Нелегко также предвидеть течение заболевания в каждом конкретном случае, особенно когда оно с самого начала проявляется болями и компрессионными переломами. У многих больных с идиопатическим постклимактерическим (тип I) и сенильным (тип II) остеопорозом несколько эпизодов компрессионных пере­ломов тел позвонков разделяются бессимптомными периодами, длящимися месяцы или годы, затем много лет симптомы могут вообще отсутствовать и дальнейшего уменьшения роста не происходи г. Кроме того, острая боль, сопровождающая перелом тела позвонка, через несколько недель обычно ослабевает, что может создать впечатление об эффектив­ности любого применяемого в этот период лечебного средства. Вопреки ряду заявле­ний, терапия остеопороза далека от идеала.

Общие мероприятия.Больные с острой болью вследствие перелома тел позвон­ков часто нуждаются в госпитализации с постельным режимом, положением максималь­ного комфорта, местным обогревом, адекватным обезболиванием и профилактикой запо­ров. Вытяжение или гипсовые корсеты не показаны. Как только позволит состояние боль­ной должен пытаться вставать, вначале медленно, с помощью, вероятно, палки или косты­лей. Начав ходить, он не должен слишком утомляться. Обычно применяют разного рода бандажи, но их эффективность в плане профилактики дальнейшего искривления спины не доказана. Хорошо подогнанный корсет может обеспечить удержание позы и комфорт. Целесообразны физические упражнения, корригирующие нарушения позы и повышаю­щие мышечный тонус. Больным следует научиться избегать быстрых болезненных движений, таких как прыжки, а также поднимать и переносить вещи с минимальным напряже­нием спины. После заживления перелома с целью профилактики дальнейших потерь кост­ной массы целесообразно начать выполнение программы физических упражнений, вклю­чающих ежедневные прогулки, под наблюдением врача.

Эстрогены и андрогены.Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде снижает экскрецию кальция и гидроксипролина с мочой, особенно в несколько первых месяцев лечения ( гл.331). Эстрогены уменьшают ско­рость резорбции костей, но костеобразование не усиливается, а в конце концов и тормо­зится. Среднее содержание 1,25(OH),Dв крови у больных с остеопорозом, хотя и остается в границах нормы, но несколько ниже, чем у здоровых лиц, и под влиянием эстрогенов восстанавливается. Таким образом, эстрогены вызывают существенную, хотя и умерен­ную, задержку кальция, уменьшают разницу между костеобразованием и резорбцией и способствуют замедлению развития остеопороза, но они не восстанавливают массу скеле­та. Степень задержки кальция при длительной терапии также уменьшается. Поэтому не­удивительно, что терапия эстрогенами не меняет рентгенологических признаков остеопороза. Главное значение эстрогенов заключается в профилактике остеопороза у женщин в постклимактерический период, а не в лечении уже развившегося клинического состояния, хотя они могут давать положительный эффект у женщин с легким или умеренным остеопо­розом в течение первых 5—6 лет после прекращения функции яичников. В лечении остео­пороза у мужчин с недостаточностью половых желез полезны препараты тестостерона, но убедительные данные об их эффективности у мужчин с нормальной функцией половых желез отсутствуют. Не доказано также преимущество сочетанного назначения эстрогенов и андрогенов.

Препараты кальция.Применение пероральных препаратов кальция в дозах 1—1,5 г элементарного кальция в сутки увеличивает задержку его у некоторых больных с остеопорозом и тормозит резорбцию костей. Содержание элементарного кальция в имею­щихся препаратах колеблется в зависимости от путствующего аниона и добавок (табл.337-2). Однако, как и при использовании эстрогенов, такая терапия в конце концов приводит к торможению костеобразования и скорее задерживает развитие остеопороза, чем излечивает его. Препараты кальция могут быть более полезными у больных с нор­мальной функцией половых желез и относительно легким остеопорозом. В случае наруше­ния всасывания целесообразно добавлять кальций к витамину D, назначаемому внутрь в дозе 50 000 ME1раз в неделю. Более активные метаболиты витамина D могут давать бо­лее выраженный эффект. Лечение 1,25(OH)2D (кальцитриол) по 0,25 мг в сутки улучшает всасывание кальция в кишечнике и подавляет резорбцию костей. Каждые несколько меся­цев следует проверять содержание кальция, 25(OH)Dи 1,25(OH)2Dв сыворотке крови, а также экскрецию кальция с мочой, чтобы убедиться в отсутствии развития гиперкальцие­мии и гиперкальциурии. Больным с остеопорозом «высокого кругооборота», сопровож­дающимся гиперкальциурией и вторичным гиперпаратиреозом, целесообразно назначать тиазидные диуретики. В отсутствие вторичного гиперпаратиреоза тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция с мочой, угнетают функцию околощитовидных желез, тор­мозят синтез 1,25(OH)2Dи уменьшают всасывание кальция в кишечнике.

Таблица 337-2.Содержание элементарного кальция в различных пероральных препара­тах кальция

Препарат кальция

Содержание элементарного кальция в единице веса или объема

Цитрат кальция

40 мг/300 мг

Карбонат кальция

400 мг/г

Лактат кальция

80 мг/600 мг

Глюконат кальция

40 мг/500 мг

Карбонат кальция + 5 мкг витамина D2

250 мг в таблетке

(Os—Cal 250)

Фторид.Ионы фтора откладываются в костях, включаясь в кталлическую ре­шетку гидроксиапатита вместо гидроксильных ионов. Это приводит к повышению к­талличности минеральной фазы. Хроническое потребление высоких доз ионов фтора уве­личивает также новообразование костей и вызывает развитие особой формы гиперостоза с уплотнением костей, экзостозами, кальцификацией связок и неврологическими осложне­ниями вследствие разрастания костей. Введение фторида в эксперименте не дает однознач­но удовлетворительных результатов, вероятно, из-за различий в применяемых дозиров­ках, в задержке поглощенного из кишечника количества ионов 4)тора и в потреблении каль­ция в период лечения фторидом. Стимуляция новообразования костей — положительный эффект, который отсутствует при применении других упомянутых выше средств, приво­дит, к сожалению, к формированию плохо минерализованной и, по-видимому, структур­но некрепкой кости. При назначении умеренных доз 4)торида (25 мг в сутки) с кальциевы­ми добавками не менее 1гв сутки и витамином D (по 50 000 ME2раза в неделю) можно добиться значительного новообразования костной ткани со снижением частоты перело­мов, особенно если эти средства сочетать с лечением эстрогенами. Выраженная токсич­ность отсутствует, хотя под действием силы тяжести могут возникать боли, особенно в ло­дыжках и коленях, исчезающие при отмене фторида. Вероятно, фторид вскоре будет при­меняться для лечения больных с остеопорозом.

Прочие средства.Хотя некоторые авторы рекомендуют терапию кальцитони­ном, но она, по-видимому, не более эффективна, чем лечение с использованием добавок кальция и витамина D. При пероральном приеме фосфатов (более 1гэлементарного фос­фора в день дробными дозами) экскреция кальция с мочой снижается и улучшается толе­рантность к кальцию у больных с выраженной гиперкальциурией. Однако у больных с постклимактерическим остеопорозом, у которых содержание фосфора в сыворотке крови находится в пределах нормы, фосфат неэффективен.

Рахит и остеомаляция

Терминами «рахит» и «остеомаляция» обозначают заболевания, при кото­рых нарушена минерализация органического матрикса костей (табл.337-3). При рахите поражается растущий скелет; нарушение минерализации имеет место не только в кос­тях, но и в хрящевидном матриксе пластинки роста. Название же остеомаляция со­храняют обычно за нарушением минерализации зрелого скелета, когда зоны эпифизарно­го роста уже закрыты. К рахиту и/или остеомаляции приводят многие патологические со­стояния, такие как недостаточное потребление витамина D с пищей, недостаточное для эндогенного образования витамина D ультрафиолетовое освещение, нарушенное всасы­вание витамина D в кишечнике, приобретенные или врожденные нарушения метаболизма витамина D, врожденные нарушения рецепции 1,25(OH)2Dв тканях-мишенях, хроничес­кий ацидоз, сопровождающиеся гипофосфатемией или ацидозом поражения почечных канальцев, а также хронический прием противосудорожных средств. При поражении по­чечных канальцев рахит и остеомаляция развиваются на фоне нормальной функции ки­шечника и не поддаются лечению такими дозами витамина D, которые достаточны для терапии витамин-D-дефицитного рахита. Поэтому в этих случаях используют термин витамин-D-резистентный (или рефрактерный) рахит. Почечная недоста­точность, особенно у детей, также сопровождается рахитом или остеомаляцией.

Патогенез и гистопатология.Для минерализации тканей скелета в соответствующих участках должно путствовать достаточное количество кальция и фосфата. К другим условиям нормальной минерализации относятся интактность метаболической и транспор­тной функции остеобластов и хондроцитов, наличие достаточного коллагенового матрик­са, возможность фосфорилирования или других модификаций компонентов матрикса и низкая концентрация ингибиторных веществ, таких как протеогликановые агрегаты или неорганический пирофосфат. Специфическая роль в процессе минерализации содержащих g-карбоксиглутаминовую кислоту белков, которые синтезируются костными клетками, не доказана, хотя эти белки и связывают ионы кальция. В хряще начальная минеральнаяфаза — это связанные с мембраной внеклеточные пузырьки. Если остеобласт продолжает вырабатывать компоненты матрикса, которые не подвергаются достаточной минерализа­ции, возникают рахит и остеомаляция. Если недостаточная кальцификация продолжается, резко снижается и продукция органического матрикса (остеоида). В костях должны воз­расти доля формирующейся поверхности, покрытая не полностью минерализованным ос­теоидом, увеличиться объем остеоида и его толщина (которая в норме не достигает 12—14

Таблица 337-3.Классификация рахита и остеомаляции

I.Недостаточность витамина DДефицит в диете Недостаточный эндогенный синтез

II.Желудочно-кишечная патология

Заболевания тонкого кишечника с нарушением всасывания

Частичная или полная гастрэктомия

Заболевания печени и желчных путем

Хроническая недостаточность поджелудочной железы

III.Нарушения метаболизма витамина D

Врожденные: псевдонедостаточность витамина D или зависимость от витамина DIи II типов

Приобретенные

Прием противосудорожных средств Хроническая почечная недостаточность

IV.Ацидоз

Ацидоз вследствие поражения дистальных почечных канальцев (классический, или I типа)

Вторичные формы почечного ацидоза

Анастомоз между мочеточниками и сигмовидной кишкой

Патология, вызванная приемом лекарственных средств

Хронический прием ацетазоламида

Хронический прием хлотого аммония

V.Хроническая почечная недостаточность

VI.Дефицит фосфата

Диетический: низкое потребление фосфата плюс прием невсасывающихся антацидов Нарушения реабсорбции фосфата в почечных канальцах

Врожденные [сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (вита­мин D-резистентный рахит); развивающаяся в зрелом возрасте внтамин-D-резистентная гипофосфатемическая остеомаляция]

Приобретенные [спорадическая гипофосфатемическая остеомаляция (фосфат­ный диабет); связанные с опухолями (онкогенные) рахит и остеомаляция; нейро­фиброматоз; фиброзная дисплазия]

VII.Генерализованные нарушения почечных канальцев (синдром Фанкони) Первичная почечная патология Связанные с системными метаболическими нарушениями

Цистиноз

Гликогеноз

Синдром Лоу Системные заболевания с сопутствующим поражением почек

Врожденные [врожденные нарушения метаболизма (болезнь Уилсона, тирозинемия); нейрофиброматоз]

Приобретенные (множественная миелома; нефротический синдром; пересадка поч­ки)

Интоксикации (кадмий; свинец; тетрациклин с просроченным временем действия) VIII. Первичные нарушения минерализации Врожденные: гипофосфатазия Приобретенные

Прием дифосфоната (двунатриевая соль этидроновой кислоты) Прием фторидов

IX.Состояние быстрого костеобразования с относительным дефектом резорбции кос­ти пли без него

Послеоперационный гиперпаратиреоз с кистозно-фиброзным остеитом Остеопороз

X.Нарушение синтеза матрикса: незавершенный костный фиброгенез

XI.Прочие причины

Магнийдефицитные состояния Аксиальная остеомаляция Парентеральное питание Интоксикация алюминием

мкм) и уменьшиться фронт кальцификации или минерализации. Последнее выявляется на недостаточно минерализованных срезах по флюоресценции заранее введенного тетрацик­лина или с помощью специальных красителей. Наблюдается выраженное снижение ско­рости роста минерализованной кости. Существуют разнообразные методы определения толщины остеоида и фронта кальцификации. На обычных гистологических срезах, окра­шенных гематоксилином и эозином, более плотные, минерализованные участки выглядят фиолетовыми или синими, тогда как слои остеоида имеют розовый цвет. На обычных пре­паратах остеомаляция легкой степени может быть и не видна, и для ее выявления требуют­ся недекальцинированные тонкие срезы (3—5 мкм), окрашенные, например, по трихромовому методу Голднера (337-2). Рахит характеризуется и недостаточной минерализа­цией матрикса хряща в зоне роста эпифизов. Кальцификация в интерстициальных участ­ках гипертрофированной зоны нарушена, толщина ростовой пластинки увеличена, стол­бики хрящевых клеток (обычно в высокой степени ориентированные) дезорганизованы, а эпифизы имеют неровные края. Кости при рахите часто не выдерживают обычных меха­нических нагрузок и искривляются. При нелеченом рахите замедляется рост эпифизарных пластинок, и в конце концов длина кости уменьшается.

Неясно, оказывает ли витамин D через какой-либо из своих метаболитов выраженное влияние на минерализацию. Основная его роль после метаболического превращения в 25(0 H)Dи 1,25(OH)2Dзаключается в регуляции и повышении всасывания ионов кальция из просвета кишечника и, возможно, в ускорении дифференцировки стволовых клеток в остеокласты. Недостаточность активных метаболитов витамина D приводит к снижению кишечного всасывания кальция и торможению мобилизации кальция из кости, что обус­ловливает гипокальциемию. Это стимулирует синтез и секрецию паратиреоидного гормо­на (ПТГ) и ведет к гиперплазии околощитовидных желез. Возрастание концентрации ПТГ в крови способствует повышению уровня кальция в плазме, по в то же время усиливает почечный клиренс фосфата, что в свою очередь приводит к гппофосфатемии. При умень­шении концентрации фосфора во внеклеточной жидкости менее критического уровня ми­нерализация не может протекать нормально. При тяжелом дефиците витамина D сохране­ние нормальной концентрации кальция в сыворотке становится невозможным и происхо­дит дальнейшее уменьшение ведущей силы минерализации. В нарушении минерализации при рахите и остеомаляции может играть роль и отсутствие какого-то важного метаболита витамина D, который влияет на кость непосредственно.

Снижение содержания фосфата и само по себе может вызвать остеомаляцию, как это происходит у лиц, потребляющих большие количества невсасывающихся антацидов, или

337-2. Микрофотография окрашенного по методу Голднера недеминерализованного среза из биоптата гребня подвздошной кости 45-летнего мужчины с хронической почеч­ной недостаточностью, находящегося на гемодиализе. Почти вся поверхность покрыта остеоидом (О), легко отличимым от минерализованной кости (МК). Толщина остеоидных слоев на некоторых участках превышает 100 мкм.

у больных с чрезмерными потерями фосфата через почки вследствие снижения его каналь­цевой реабсорбции. У таких больных вторичный гиперпаратиреоз обычно отсутствует. Гипофосфатемия сама по себе нарушает минерализацию, несмотря на то, что она повыша­ет активность почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы, но она не может определять развитие остеомаляции при всех состояниях, перечисленных в табл.337-3. При хронической почеч­ной недостаточности, например, уровень фосфата в плазме не только не снижен, но, как правило, повышен. Подобно этому, концентрация фосфора в плазме у младенцев и детей с остеомаляцией, обусловленной гипофосфатазией — врожденной недостаточностью щелоч­ной фосфатазы,— не снижена. У некоторых больных с хронической почечной недостаточ­ностью остеомаляция связана с накоплением в костях алюминия, причем алюминий, веро­ятно, играет роль в возникновении дефекта минерализации.

Клинические проявления.Клинические проявления рахита обусловлены деформацией скелета, склонностью к переломам, слабостью и гипотонией, а также нарушениями роста. В особо тяжелых случаях витамин 0-дефицитного рахита гипокальциемия достигает та­кой степени, что возникает тетания, которая может сопровождаться даже спазмом гортани и судорожными припадками.

У младенцев и детей младшего возраста картина заболевания включает вялость, раз­дражительность и часто глубокую гипотонию и мышечную слабость. По мере прогресси­рования заболевания ребенок теряет способность ходить без поддержки. Череп уплощает­ся, лоб становится выпуклым. Размягчаются кости свода черепа (краниотабес), и может наблюдаться расхождение швов. Выпячивающиеся реберно-хрящевые сочленения назы­вают «рахитическими четками», а вдавленные нижние ребра у места прикрепления диаф­рагмы — бороздой Харона. Если больного не лечить, деформации таза и ко­нечностей прогрессируют, причем чаще всего искривляются берцовые и бедренные, а так­же лучевые и локтевые кости. Нередко возникают переломы, зубы прорезываются позже, и часто имеются дефекты зубной эмали.

Проявления остеомаляции у взрослых обычно не столь тяжелы, как у младенцев и де­тей. Деформация скелета не бросается в глаза, и могут преобладать признаки основного заболевания, как это имеет место, например, при потере витамина Dвследствие стеатореи у взрослых. Если появляются симптомы остеомаляции, то они включают боли в костях и их болезненность. Боль может быть особенно сильной в тазовом поясе и приводить к нару­шению походки. Нередко отмечается и мышечная слабость, хотя ее бывает трудно отли­чить от нежелания двигаться из-за болей в костях. Слабость, проксимальных мышц может имитировать первичное поражение мышечной системы и вносить свой вклада появление «ковыляющей» походки. Боли и слабость бывают настолько сильными, что заставляют больного только лежать или сидеть. В генезе миопатии принимают участие многие факто­ры, включая вторичный гиперпаратиреоз. Специфическое лечение, например добавки ви­тамина D при остеомаляции пищевого происхождения, добавки фосфата при почечной гипофосфатемии или коррекция ацидоза, приводит обычно к ослаблению симптомов мио­патии. Уже минимальные травмы могут вызывать переломы пораженных костей. При по­ражении ребер иногда развиваются резкие деформации грудной клетки, а компрессион­ные переломы позвонков могут приводить к уменьшению роста.

Рентгенологические данные.Рентгенологические изменения скелета при рахите и осте­омаляции отражают морфологические. При рахите наиболее заметные изменения отмеча­ют в эпифизарных ростовых пластинках, которые утолщаются, приобретают форму чаши и неясные очертания у метафизарного края вследствие пониженной кальцификации ги­пертрофированной зоны и недостаточной минерализации первичного губчатого слоя. Трабекулярный характер метафизов нарушается, корковые части диафизов могут истон­чаться, а сама кость оказывается изогнутой.

При остеомаляции уменьшение плотности кости связано обычно с потерей трабекул и некоторым истончением корковых частей. Рентгенологические изменения могут быть не­отличимыми от таковых при остеопорозе. Трабекулярный характер кости иногда смазан, что придает ей гомогенный «стеклянный» вид. Специфический признак, позволяющий заподозрить остеомаляцию,— это наличие рентгенопроницаемых полос длиной от несколь­ких миллиметров до нескольких сантиметров, идущих обычно в направлении, перпенди­кулярном поверхности кости. Они особенно часто видны в бедренных костях вблизи шей­ки бедра, в газовых костях, на наружном крае лопаток, верхней части малой берцовой кости и в костях плюсны (337-3 и 337-4). Эти рентгенопроницаемые полосы, называе­мые псевдопереломами, или зонами Лоозера, чаще всего встречаются в участках пересечения костей крупными артериями; считают, что они являются следствием механического воздействия пульсации этих сосудов. У больных с вторичным гиперпара­тиреозом иногда видны субпериостальные эрозии вдоль корковых поверхностей диафи­зов.

У больных с патологией почечных канальцев в отличие от больных с недостаточностью витамина D может наблюдаться повышение, а не снижение плотности костей, приводя­щее к резкому утолщению коркового слоя и трабекул губчатых костей. Несмотря на уве­личение массы кости на единицу объема, трабекулы покрыты утолщенными пластами остеоида, типичными для остеомаляции. Аналогичные изменения могут иметь место у больных с хронической почечной недостаточностью. Причина гиперостоза остается не­ясной; архитектоника кости нарушена, и переломы возникают уже при минимальной травме.

Результаты лабораторных исследовании.Концентрации кальция, неорганического фосфора, 25(OH)Dи 1,25(OH)2Dв сыворотке по-разному меняются при различных заболе­ваниях ( гл.325). При недостатке витамина D, будь то вследствие его дефицита в диете, недостаточного солнечного освещения или нарушения всасывания в кишечнике, содержа­ние кальция в сыворотке остается нормальным или снижается, тогда как содержание фосфо­ра и 25(OH)Dотчетливо снижается. Концентрация 25(OH)Dобычно не достигает и 5 нг/мл, точность результата зависит от метода определения. В отличие от этого уровень 1,25(OH)2Dможет и не снижаться из-за развития вторичного гиперпаратиреоза ( табл.327-2). У взрослых лиц нижняя граница концентрации фосфора в сыворотке составляет примерно 2,8 мг/дл (28 мг/л). У детей нижняя граница нормы около 4—4,5 мг/дл (40—50 мг/л). При тяжелой недостаточности витамина D гипокальциемия может достигать такой степени, что возникает тетания. Вторичный гиперпаратиреоз вызывает также лег­кий ацидоз и генерализованную аминоацидурию. У больных с поражением почечных ка­нальцев уровень кальция в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но характерна ги­пофосфатемия. Другие лабораторные данные, такие как глюкозурия, аминоацидурия, аци­доз и гипоурикемия, отражают ту или иную степень нарушения функций проксимальных почечных канальцев или проявления основного заболевания (например, низкое содержа­ние церулоплазмина в плазме при болезни Вильсона или нарушения иммуноглобулинов при миеломной болезни). При хронической почечной недостаточности гиперфосфатемию и некоторую гипокальциемию регистрируют обычно на фоне нормального уровня

337-3. Рентгенограмма ло­патки 58-летней женщины с фос­фатным диабетом.

Стрелка указывает на локализацию псевдоперелома, или зоны Лоозера.

337-4. Рентгенограмма бедер 47-летней женщины с синдромом Фанкони, начавшимся в зрелом возрасте.

Наличие множественных исевдопереломов показано стрелками.

25(OH)Dи сниженного содержания 1,25(OH)2D. При нефротическом синдроме уровень 25(OH)Dв сыворотке может быть сниженным вследствие первичности потерь белково-связанного 25(OH)Dс мочой. При гипофосфатазии уровни фосфора в сыворотке также нор­мальны. Повышенную экскрецию пептидов, содержащих гидроксипролин, отмечают при тех состояниях, когда нарушению минерализации сопутствуют вторичный гиперпарати­реоз и чрезмерная резорбция костной ткани. Уровень щелочной фосфатазы в плазме при рахите и остеомаляции обычно повышен, но типичная и даже тяжелая остеомаляция, осо­бенно обусловленная патологией почечных канальцев, может иметь место на фоне нор­мального или лишь слегка повышенного уровня этого фермента. На ранних этапах лече­ния его содержание может увеличиваться.

Дефицит витамина Dв пище и недостаточность его эндогенного синтеза.Большинство пищевых продуктов, к которым не добавляют витамин D, содержат его слишком мало, чтобы предотвратить рахит у растущих детей или остеомаляцию у взрослых, проживаю­щих в городах умеренного климата. Как отмечалось в гл.335, в отсутствие экзогенных поступлений витамин D должен образовываться эндогенно путем действия ультрафиоле­тового света на предшественник 7-дегидрохолестерин в коже. Многие факторы уменьша­ют образование витамина D из его предшественника: усиленная меланиновая пигмента­ция, гиперкератоз, защита от солнца, одежда, короткий солнечный день, малый угол паде­ния солнечных лучей и такие атмосферные явления, как смог, которые препятствуют про­хождению ультрафиолетовых лучей. Поскольку обогащение молочных продуктов и обыч­ное использование добавок витамина D в детском питании оказывает свой эффект, дефи­цитный рахит в США — явление редкое. Он наиболее распространен среди темнокожих детей из бедных семей, проживающих в густонаселенных северных городах. Однако остео­маляция вследствие дефицита витамина D у взрослых все еще встречается, особенно среди пожилых лиц, не выходящих из дому и получающих с пищей недостаточное количество витамина D (вероятно, менее 7—100 MEв сутки) из-за отказа от молочных продуктов вследствие непереносимости лактозы.

Потеря витамина D и нарушение его всасывания в кишечнике.Остеомаляцию можно наблюдать у больных с нарушением кишечного всасывания, например при стеаторее взрос­лых или региональном энтерите. До открытия чувствительности к глютену в некоторых из этих случаев стеаторея считалась одной из наиболее частых причин остеомаляции. Всасы­вание витамина D, которое в норме осуществляется через хиломикроны, нарушается при сопровождающихся стеатореей заболеваниях, таких как хроническая закупорка желчных протоков, когда жир недостаточно эмульгируется. У больных с печеночным или внепече­ночным холестазом могут иметь место низкий уровень 25(ОH)Dв сыворотке и остеомаля­ция не только из-за плохого всасывания витамина D, но и вследствие сниженного образо­вания 25(OH)Dв печени и разрыва энтеропеченочной циркуляции. При хронической не­достаточности поджелудочной железы остеомаляция встречается реже. У больных, перене­сших операцию на желудке по поводу язвенной болезни или шунтирование кишечника по поводу ожирения, также может развиться остеомаляция вследствие, по-видимому, нару­шения функции проксимальных отделов тонкой кишки. При заболеваниях тонкого ки­шечника в генезе остеомаляции может играть роль не только утрата способности к всасы­ванию витамина D, но и недостаточность всасывающей поверхности, а также ареактивность клеток кишечника по отношению к активным метаболитам витамина D. При нару­шении кишечного всасывания, равно как и при дефиците витамина D в диете, обычно развивается вторичный гиперпаратиреоз, который может быть особенно тяжелым у боль­ных с остеомаляцией, связанной с шунтирующими операциями на кишечнике. У некото­рых больных с дефицитом витамина D обычно вследствие нарушения кишечного всасыва­ния концентрация 1,25(OH)2Dв крови нормальна, несмотря на низкий или даже не подда­ющийся определению уровень 25(OH)D. Нормальное содержание 1,25(OH)2Dв таких слу­чаях может быть связано с тем, что в больницах пища содержит достаточное количество витамина D, а образующийся из него 25(OH)Dбыстро подвергается 1a-гидроксилированию под действием почечного фермента, активность которого из-за вторичного гиперпа­ратиреоза повышена. У других больных уровень 1,25(OH)2Dв крови может не отражать его содержания непосредственно вблизи важнейших клеток-мишеней.

Нарушение метаболизма витамина D.Иногда при некоторых паренхиматозных или обструктивных заболеваниях печени уровень 25(OH)Dоказывается сниженным, но эти данные не коррелируют с результатами количественных гистологических исследований костей. Рахит и остеомаляция могут развиваться у лиц, получающих такие противосудо­рожные средства, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин. При одном и том же потреблении витамина D у больных, хронически принимающих противосудорожные средства, содержание кальция и 25(OH)Dв сыворотке оказывается ниже, чем у лиц, не пользу­ющихся этими средствами. Прием противосудорожных средств может играть особую роль в случаях потребления едва достаточных количеств витамина D, у непередвигающихся и не выходящих из дома лиц, у больных с хроническими рецидивирующими инфекциями или у тех, у кого имеется легкое нарушение всасывания, например, после гастрэктомии. Как отмечалось в гл.335, влияние противосудорожных средств на гомеостаз кальция мно­гообразно.

Синдром, на первый взгляд напоминающий витамин D-резистентный рахит, обозна­чается как псевдонедостаточность витамина D. Поскольку такие больные реагируют на фармакологические дозы витамина D, это заболевание называют также витамин D-зависимым рахитом ( гл.336). У соответствующих больных наблю­даются рахит или остеомаляция, тенденция к гипокальциемии, но нормальный или лишь слегка сниженный уровень фосфора в сыворотке; у них обычно сохраняется отчетливая и полная реакция на умеренные дозы витамины D, а заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Каких-либо других нарушений почечных канальцев обнаружить не удается. Эти больные реагируют и на небольшие дозы 1,25(OH)2D (кальцитриол). У боль­шинства из них уровень 1,25(OH)2Dв сыворотке снижен, что указывает на нарушение по­чечной продукции этого соединения; в таких случаях говорят о витамин D-зависимом ра­хите I типа. Витамин D-зависимый рахит II типа развивается вследствие нарушения реак­тивности тканей-мишеней по отношению к 1,25(OH)2D, поскольку в культивируемых фиб­робластах кожи большинства соответствующих больных обнаруживаются изменения чис­ла или функции рецепторов 1,25(OH)2D. У таких больных уровень 1,25(OH)2Dв сыворотке повышен и еще больше увеличивается при введении больших доз витамина D.

У других больных с рахитом, нечувствительных к 25(OH)D (кальцифедиол) или каль­цитриолу, снижено содержание в сыворотке 24,25(OH)2D; концентрация кальция в сыво­ротке их крови нормализуется при введении синтетического 24,25(OH)2D.

Остеомаляция может возникать и у больных, длительно находящихся на парентераль­ном питании. У некоторых из них имеется гипопаратиреоз, но это не может служить при­чиной остеомаляции. Уровень 25(OH)Dв сыворотке нормален, хотя содержание 1,25(OH)2Dиногда снижено. В плазме, моче и костях обнаруживаются повышенные количества алю­миния, который может играть в генезе остеомаляции ту же роль, что и при хроническом гемодиализе у больных с почечной недостаточностью.

Патология почечных канальцев.Рахит и остеомаляция сопутствуют различным нару­шениям функции проксимальных почечных канальцев. Общим при этих нарушениях яв­ляется повышение почечного клиренса неорганического фосфора, ведущее к гипофосфате­мии, и нормальная или близкая к норме скорость клубочковой фильтрации. Повышение клиренса фосфата и обусловленная этим гипофосфатемия обычно представляют собой изо­лированный дефект без других нарушений, за исключением повышенной экскреции с мо­чой глицина (гиперглицинурия). Сцепленное с Х-хромосомой состояние гипофосфатемии (для обозначения этих случаев, особенно когда заболевание проявляется в раннем детстве, применяют термины фосфатный диабет и витамин D-pезистентный рахит) характеризуется прогрессивно нарастающей деформацией скелета, карликовостью и сцепленной с Х-хромосомой доминантной наследуемостью. У многих из таких больных отмечают своеобразное поражение сухожилий, связок и оболочек суставов в виде их кальцификации или чаще —очагов оссификации. У некоторых больных спонтанные ремиссии могут сменяться рецидивами в зрелом возрасте, например, в связи с беременностью и лак­тацией. Уровень 25(OH)Dв сыворотке остается нормальным, а содержание 1,25(OH)2Dнаходится на нижней границе нормы. Оно может быть и несоответственно низким, учиты­вая гипофосфатемию [хотя нарушение транспорта фосфата в почечных канальцах не опре­деляется низким уровнем 1,25(OH)2D], что должно было бы требовать высоких концентра­ций 1,25(OH)2Dдля коррекции остеомаляции. Аналогичными механизмами объясняют нарушения почечных канальцев и скелета. Сочетанная терапия кальцитриолом и неорга­ническим фосфором приводит к излечению больных с остеомаляцией поверхности трабе­кулярных костей, а также к исчезновению микроскопических дефектов периостеоцитарной минерализации. Описаны и спорадические случаи гипофосфатемии у взрослых с от­сутствием семейного анамнеза заболевания; наиболее ярким проявлением болезни в этих случаях является слабость проксимальной мускулатуры. Такие больные также лучше всего поддаются сочетанному лечению кальцитриолом и неорганическим фосфором. Как упоминалось выше, у большинства нелеченых больных с патологией почечных канальцев, сопровождающейся рахитом и остеомаляцией, вторичный гиперпаратире­оз отсутствует.

У других больных нарушение канальцевых функций может быть более значительным, вовлекая (помимо транспорта фосфора) транспорт глюкозы, калия, аминокислот и моче­вой кислоты. Различные комбинации этих нарушений получили название синдрома де Тони —Дебре —Фанкони. Спорадически или в семьях могут встречаться и более полные дефекты почечных канальцев. В некоторых случаях дефект просто представляет собой часть более генерализованного заболевания, например болезни Вильсона и цистиноза. Ацидоз, обусловленный нарушением функции проксимальных канальцев, также играет роль в разви­тии остеомаляции, возможно, за счет изменения метаболизма витамина D или почечной динамики кальция и фосфора. Поэтому остеомаляция сопровождает гиперхлоремичес­кий ацидоз, возникающий после наложения анастомоза между мочеточниками и толс­той кишкой.

Остеомаляция, связанная с опухолями (онкогенная). Остеомаляция и гипофосфатемия с высоким почечным клиренсом фосфата сопровождают различные мезенхимальные опу­холи. К ним относятся гигантоклеточные опухоли (доброкачественные н злокачественные), репаративные гранулемы, гемангиомы, 4:>ибромы и другие новообразования мезенхималь­ного происхождения. Сходный синдром встречается у больных раком предстательной же­лезы. В некоторых случаях удаление опухоли приводит к нормализации почечного кли­ренса фосфата, повышению содержания фосфора в сыворотке и исчезновению остеомаля­ции (или рахита у детей). Содержание 1,25(OH)2Dв сыворотке снижено иногда до неопре­делимого уровня, но длительное введение кальцитриола в дозах, достаточных для повы­шения концентрации этого метаболита, не меняет клиренса фосфора в почках или кон­центрации фосфора в сыворотке. Полагают, что опухоли выделяют какие-то токсины, которые нарушают la-гидроксилирование и транспорт фосфата в проксимальных по­чечных канальцах. После удаления опухоли содержание 1,25(OH)2Dи фосфата в сыво­ротке восстанавливается.

Хроническая почечная недостаточность.Остеомаляция часто развивается у больных с хронической почечной недостаточностью; у лиц молодого возраста она обычно представ­ляет собой преобладающий тип почечной остеодистрофии, причем она чаще всего встре­чается среди больных с низким содержанием в плазме кальция и фосфора. Нарушения ми­нерализации почти всегда сопровождаются проявлениями вторичного гиперпаратиреоза и фиброзного остеита. Сам по себе дефект заключается, вероятно, в замедлении превраще­ния 25(OH)Dв 1,25(OH)2Dлибо из-за недостаточной активности самой корковой ткани почек, либо вследствие ингибиторного влияния гиперфосфатемии на активность почеч­ной 25(ОН)D-1a-гидроксилазы. Кроме того, возможно первичное нарушение всасывания кальция в кишечнике. Вторичный гиперпаратиреоз может отчасти обусловливаться сни­жением клиренса фосфата с последующей гиперфосфатемией. Если у больного с гиперфосфатемией концентрация кальция в плазме близка к норме, то нарушение минерализации связано, по-видимому, с путствием ее ингибиторов. У некоторых больных остеомаля­ция поддается воздействию больших доз витамина D или дигидротахистерола либо ма­лых доз кальцитриола или кальцифедиола. Однако у ряда больных с почечной остеодис­трофией ни фармакологическиедозы витамина D, ни малые количества кальцитриола не даютэффекта. В некоторых из этих случаев рефрактерная к витамину D остеомаляция обус­ловлена накоплением в костях алюминия. У таких больных имеются отложения алюминия в участках минерализации, что замедляет ее скорость. Эти случаи можно распознать по степени возрастания уровня алюминия в плазме крови больного после стандартной инфу­зии хелирующего агента —дефероксамина. Последний способен выводить алюминий из костей и других тканей и служит эффективным средством лечения при алюминиевой осте­одистрофии. У некоторых больных с почечной остеодистрофией общая костная масса мо­жет быть увеличена (остеосклероз), что приводит к повышению плотности костей. Это осо­бенно наглядно проявляется в позвоночнике, который приобретает характерный вид с плот­ной костью по верхним и нижним краям позвонков и более рентгенопроницаемой их цен­тральной частью («симптом шерстяного ковра»). При гистологическом исследовании вид­но, что хотя на единицу площади приходится больше костной ткани, каждая трабекула покрыта чересчур широким слоем остеоида.

Гипофосфатазия.При недостаточности щелочной фосфатазы — заболевании, насле­дуемом как аутосомно-рецессивный признак, у младенцев и детей развивается рахит. Од­нако то заболевание, которое поражает взрослых, по-видимому, отличается от инфантильной и детской форм и наследуется как аутосомно-доминантный признак с различной эк­спрессивностью. Точная природа нарушений неизвестна, хотя в их основе лежит недоста­точная активность тканевого изофермента неспецифической щелочной фосфатазы в крови и тканях. Несмотря на наличие остеомаляции, уровень фосфора в сыворотке не снижен.

С мочой выводятся чрезмерные количества фосфорилэтаноламина, а в крови повышено содержание пиридоксаль-5-фосфата, хотя неясно, как эти сдвиги связаны с недостаточной минерализацией скелета. Между уровнями щелочной фосфатазы и пирофосфатазы в плаз­ме имеется прямая корреляция. Поскольку у больных с гипофосфатазией наблюдается и недостаточность пирофосфатазы, концентрация неорганического пирофосфата — мощно­го ингибитора минерализации — может быть слишком высокой для нормального проте­кания этого процесса в очагах формирования кости. Повышенный уровень неорганичес­кого пирофосфата при данном состоянии мог бы определять также развитие артропа­тии, связанной с хондрокальцинозом. Костная патология при гипофосфатазии у взрос­лых может быть следствием генерализованного дефекта остеобластов или других проду­цирующих щелочную фосфатазу клеток, а также качественных особенностей молекулы фермента.

Прочие состояния, сопровождающиеся нарушением минерализации.Нарушения мине­рализации могут наблюдаться у больных, потребляющих высокие дозы иона фтора, а так­же у лиц с болезнью Педжета, получающих этидронат. Некоторое уменьшение минерали­зации новообразованного матрикса, увеличение поверхности, покрытой остеоидом, и ширины остеоидных слоев встречается при состояниях, которые обычно не относят к остео­маляции вне этих критериев. Биопсия при некоторых таких состояниях обнаруживает нор­мальный фронт кальцификации. Это наблюдается, в частности, у больных с фиброзным остеитом на почве гиперпаратиреоза через несколько недель или месяцев после хирурги­ческого лечения. В таких условиях временно нарушается баланс между скоростями пос­тупления в кость минеральных веществ и формирования костного матрикса. Широкие слои остеоида и гипофосфатемия наблюдаются также у детей с остеопетрозом, у которых имеют место недостаточная резорбция костной ткани и кальцификация хрящей на фоне активно­го костеобразования.

Состояние, напоминающее остеомаляцию и характеризующееся грубостью и фрагмен­тарностью костных трабекул, псевдопереломами и болями в костях, но нормальным со­держанием кальция и фосфора в плазме,— это незавершенный костный фиброгенез. Гистологическая картина кости в этих случаях отличается своеобразием: широ­кие слои остеоида и искажение свойственного нормальной кости характера двойного лу­чепреломления, что указывает на нарушения в свежих отложениях коллагена. Природа заболевания остается невыясненной.

Лечение больных рахитом и остеомаляцией.При рахите и остеомаляции, вызванных отсутствием витамина Dв пище или недостаточным солнечным освещением, назначают перорально витамин D2 (холекальциферол) или витамин D3 (эргокальциферол) в дозах 2000—4000 ME (0,05—0,1 мг) в сутки на протяжении 6—12 нед, после чего дозу снижают до 200—400 ME, которых достаточно для про4>илактики этих заболеваний у здоровых людей. У младенцев и детей при таком лечении через несколько недель увеличиваются то­нус и сила мышц, повышается уровень кальция и фосфора в сыворотке и снижается содер­жание щелочной фосфатазы. Уже в первые недели отмечаются рентгенологические при­знаки выздоровления, которое становится полным через несколько месяцев. При наличии тетании могут потребоваться добавки кальция и более высокие начальные дозы витамина D. У взрослых лиц с остеомаляцией пищевого генеза исчезновение псевдопереломов мо­жет наблюдаться уже через 3—4 нед после начала приема всего 2000 ME (0,05мг) витами­на D в сутки. Полное выздоровление наступает обычно через 6 мес.

Больные с остеомаляцией на почве нарушения кишечного всасывания не реагируют па относительно малые дозы витамина D, эффективные при остеомаляции, из-за несба­лансированности диеты или недостатка солнечного освещения. При активной стеаторее суточные дозы витамина D (перорально) могут достигать 50 000—100 000 ME (1,25—2,5 мг), причем требуются и большие дозы кальция (например,15глактата кальция или 4гкарбоната кальция внутрь в сутки). В некоторых случаях пероральный прием витамина D неэффективен и приходится прибегать к парентеральному его введению (например, 10 000 MEвнутримышечно в сутки). Другой подход заключается в применении ультрафио­летового облучения дополнительно к кальциевым добавкам. При этой форме остеомаля­ции обычно эффективны небольшие дозы кальцитриола (0,5—1 мкг в сутки). Лечение не­органическим фосфатом не показано ни при недостаточности витамина, ни при наруше­нии его всасывания в кишечнике, поскольку это может привести к гипокальциемии, а вса­сывание кальция в кишечнике останется нарушенным. У всех больных, получающих высо­кие дозы витамина D, необходимо периодически проверять уровни кальция и 25(OH)Dв сыворотке. Обычные полуколичественные определения кальция в моче при этом недоста­точны.

Больным, получающим противосудорожные средства, как правило, приходится про­должать принимать эти лекарства параллельно добавкам витамина D и следить за уров­нем кальция и 25(OH)Dв сыворотке, пока не будет получен терапевтический эффект (рент­генологические признаки выздоровления, ослабление симптомов) Рекомендуются дозы от 4000 до 40 000 MEв сутки.

Лечение рахита и остеомаляции при наличии нарушений почечных канальцев пред­ставляет большие трудности. Сцепленная с Х-хромосомой форма гипофосфатемической остеомаляции лечится обычно высокими дозами витамина D (от 50 000 до нескольких со­тен тысяч MEили более в сутки). Вместо витамина лучше применять дигидротахистерол — псевдоаналог la (OH)Dв дозах 0,2—0,6 мг или кальцитриол в дозах 0,5—2 мкг ( ниже) внутрь, поскольку эти средства быстрее начинают действовать, а продолжительность их действия короче, при их использовании костная патология исчезает чаще. При изолиро­ванном лечении только витамином D рентгенологические признаки выздоровления у мно­гих больных оказываются неполными; сохраняется некоторая гипофосфатемия, рост кос­тей в длину остается чересчур медленным и продолжается деформация костей. Кроме того, представляют опасность гиперкальциемия и ее последствия. Клинически и рентгенологи­чески эффект лечения возрастает при пероральном приеме неорганического фосфата в дроб­ных дозах (1—3,6 г фосфора в сутки); это позволяет применять меньшие дозы витамина D или кальцитриола и у многих детей ускоряет линейный рост. У некоторых взрослых боль­ных даже изолированная терапия неорганическим фосфатом снимает мышечную слабость и костные боли, а также вызывает появление рентгенологических и гистологических при­знаков выздоровления. Добавление кальцитриола улучшает кальциевый баланс и способ­ствует ослаблению вторичного гиперпаратиреоза, а также поддерживает достаточный для полного выздоровления уровень фосфора в сыворотке. У некоторых больных на ранних этапах лечения могут временно усиливаться костные боли и возрастать содержание ще­лочной фосфатазы в сыворотке крови. При остеомаляции, связанной с хроническим аци­дозом вследствие поражения почечных канальцев, помимо фосфата и кальцитриола, целе­сообразно применять щелочи. У больных, перенесших уретеросигмоидостомию, перораль­ный прием бикарбоната натрия снимает ацидоз, повышает уровень фосфата в сыворотке и способствует ликвидации костной патологии; поддерживающие дозы щелочей препятству­ют рецидивированию симптомов.

Больным с нефротическим синдромом и низким содержанием 25(OH)Dв сыворотке помогают добавки умеренных доз витамина D. При хронической почечной недостаточ­ности применяют высокие дозы витамина D, как в случае остеомаляции, из-за поражения почечных клубочков. Дигидротахистерол в дозах 0,2— 1 мг в сутки эффективен при лече­нии больных с гипокальциемией и остеодистрофией, связанных с хронической почечной недостаточностью. В большинстве случаев почечной остеодистрофии столь же эффектив­ны малые дозы кальцитриола. Рекомендуется начинать лечение с дозы 0,25 мкг в сутки. Если через 2—4 нед приема этой дозы биохимические параметры не изменятся, дозу уве­личивают на 0,25 мкг в день каждые 2—4 нед, пока не будут получены удовлетворитель­ные клинические и биохимические результаты (включая повышение уровня кальция в сы­воротке и снижение содержания ПТГ). Обычная доза 0,5—1 мкг в сутки. Из-за отсутствия регуляторных механизмов, контролирующих биологические реакции на кальцитриол, не­редко, особенно вначале, развиваются транзиторная гиперкальциурия и гиперкальциемия. Поэтому на протяжении первых 1—2 мес лечения следует часто проверять уровень каль­ция в сыворотке; после установления стабильной дозы эти определения можно проводить реже. Поскольку кальцитриол обладает малой продолжительностью действия и не запаса­ется в жировых депо, гиперкальциемия обычно исчезает через 2—7 дней после отмены пре­парата или снижения его дозы. Обычному больному с хронической почечной недостаточ­ностью добавки фосфата, естественно, противопоказаны. Однако иногда чрезмерное ис­пользование невсасывающихся антацидов вкупе с резкой потерей фосфата в процессе ге­модиализа приводит к гипофосфатемии.

У больных, перенесших в детстве рахит, механическое воздействие тяжелых деформа­ций может способствовать развитию дегенеративного поражения суставов, особенно та­зобедренных и коленных. Остеотомия, выполненная в соответствующее время после вы­здоровления, предупреждает это осложнение и снижает необходимость в более обширной артропластике в последующие годы.

Конечно, проводить аналогии кошачьей ветеринарии и медицины не совсем корректно, например синтез витамина Д у кошек возможен силами организма, а у людей витамин должен привноситься с пищей... но, общие аналогии провести реально...

сейчас еще кину инфы для размышления... их есть у меня немерянно..

кстати по теме - частые поносы у бенгалов не всегда инфекционной природы. Если почитаете внимательно, найдете параллели - проблема с щелочной фосфатазой и другими показателями работы поджелудочной делезы у бенгалов ОЧЕНЬ отличаются от показателей кошек других пород.

Косить на "более длинный кишечник" - неандертальская неграмотность.

Все эти косяки, приводящие к метаболическим сбоям - отдача от вмешательства в природу - рассчет за получение красивых гибридов...

Майкл Ф. Холик, Стефеп М. Крепи, Джои Т. Поттс, младший (MichaelF. Holick, StephenM. Krone, JohnT. Potts, Jr.)

Структура и метаболизм костной ткани ( гл.337)

Кость — это динамическая ткань, постоянно перестраивающаяся на протяжении жиз­ни человека. Кости скелета хорошо васкуляризованы и получают примерно 10% минутно­го объема крови. Строение плотной и губчатой костей создает оптимальное для движений сочетание силы и прочности. Кроме того, кость обеспечивает организм кальцием, магни­ем, фосфором, натрием и другими ионами, необходимыми для поддержания гомеостати­ческих функций организма.

Свойства кости определяются ее внеклеточным веществом. Кость включает твердый минеральный компонент, тесно связанный с органическим матриксом, который на 90— 95% состоит из коллагена I типа ( гл.319). Неколлагеновая часть органического мат­рикса представлена белками сывороточного происхождения (альбумин и a2-НS-гликопротеиды), белком, содержащим a-карбоксиглутаминовую кислоту (который называют костным ГЛА -белком, или остеокальцином), гликопротеидом, называемым остеонектином, а также костным протеигликаном и другими гликопротеидами, фосфопротеидами и сиалопротеидами. Функция некоторых из этих белков может заклю­чаться в инициации минерализации и связывании минеральной фазы с матриксом. Мине­ральная фаза костной ткани представлена кальцием и фосфатом [эмпирическая формула Са10(РО4)6(ОН)2]. Кроме того, в кости путствуют и другие ионы, преимущественно в поверхностных слоях. Минеральная фаза тесно контактирует с коллагеновыми волокнами и локализуется главным образом в специфических участках внутри «ячеек», образуемых этими волокнами. Такая структурная организация минеральной фазы и матрикса форми­рует двухфазное вещество, точно соответствующее задаче противостояния механическим нагрузкам. Образование и локализация неорганической фазы, по-видимому, частично определяются органическим матриксом.

Кость формируют клетки мезенхимального происхождения, которые синтезируют н секретируют органический матрикс. Минерализация матрикса, особенно в остеонах (гаверсовы системы), начинается вскоре после его секреции клетками (первичная минера­лизация), а заканчивается лишь через несколько недель (вторичная минерализация). Пос­кольку подвергаемый минерализации матрикс секретируется остеобластами, эти клетки окружаются им и превращаются в остеоциты, снабжаемые кровью через ряд канальцев. Резорбцию кости осуществляют в основном остеокласты. Это много­ядерные клетки, образующиеся в результате слияния клеток-предшественников, которые в свою очередь дифференцируются из гемопоэтической стволовой клетки, дающей начало мононуклеарным фагоцитам. Резорбция кости происходит в фестончатых пространствах (лакуны Хаушипа), где остеокласты прикрепляются к костному матриксу через кольцо со­кратительных белков (прозрачная зона) и образуют своеобразную гофрированную каем­ку. Там, где каемка формирует складки и контактирует с костью, последняя теряет как ми­неральный компонент, так н матрикс. В мембране гофрированной каемки путствует

АТФаза протонового насоса, создающая особую кислую среду в ограниченном внекле­точном пространстве, что приводит к солюбилизации минеральной фазы. Остеобласты участвуют в синтезе и секреции основной массы органического матрикса и регулируют его минерализацию. Щелочная фосфатаза кости локализуется в остеобластах. Активное со­единение, которое в конце концов обеспечивает формирование кости, называется кост­ным морфогенетическим белком. Рост и/или синтез матрикса остеобластами стимулируется дополнительными факторами (ряд ростовых факторов костного происхож­дения, соматомедины, b-трансформирующий фактор роста).

У эмбриона и растущего ребенка кости формируются либо путем реконструкции и за­мещения ранее кальцифицированного хряща (эндохондральное формирование кости), либо без хрящевого матрикса (внутримембранное формирование кости). В новой кости, будь то у эмбриона или ребенка, или в случае заживления переломов у взрослых отношение клеток к матриксу довольно велико. Костная ткань характеризуется путствием переплетаю­щихся и редко расположенных грубых пучков коллагеновых волокон (гладкая кость). У взрослых образуется более зрелая кость, в которой пучки волокон расположены упоря­дочение параллельными линиями или концентрическими кругами (пластинчатая кость). В длинных костях пластинки уложены концентрически вокруг кровеносных сосудов и об­разуют гаверсовы системы. В длину кость растет в результате пролиферации хрящевых клеток и эндохондральной последовательности в ростовой пластинке. Рост в ширину и утолщение осуществляются вследствие формирования кости на периостальной поверхнос­ти и резорбции поверхности эндоста, причем скорость формирования должна превышать скорость резорбции. У взрослых после закрытия эпифизов рост кости в длину и эндохон­дральное ее формирование прекращаются, если не считать некоторой активности хряще­вых клеток суставных поверхностей. Однако даже у взрослых лиц реконструкция кости (как гаверсовых систем, так и трабекулярной кости) происходит в течение всей жизни, в чем можно убедиться, регистрируя включение радиоизотопов или флюоресценцию тетра­циклинов, фиксирующихся в участках свежей минерализации кости. С помощью количес­твенных гистоморфометрических методов показано, что новообразуемые поверхности глад­кие, характеризуются способностью поглощать тетрациклин и относительно низкой плот­ностью минерального компонента. Формирующиеся поверхности покрыты активными ос­теобластами. Толщина слоя, образующегося из-за относительного отставания минерали­зации нового органического матрикса, в норме не превышает примерно 12 мкм. О скорос­ти формирования кости можно судить по результатам исследования недеминерализованных срезов костных биоптатов от лиц, получавших тетрациклин с некоторым интервалом. На срезах расстояние между флюоресцирующими слоями соответствует новообразован­ной кости. Участки резорбции неровной конфигурации и содержат остеокласты (335-1). Резорбция предшествует образованию и протекает более интенсивно, но короче по време­ни, чем образование кости. У взрослых лиц в процесс активной резорбции вовлекается примерно 4% поверхности трабекулярной кости (такой как гребень подвздошной кости), а остеоид покрывает 10—15% поверхности этой кости. Кинетические исследования с по­мощью радиоактивного кальция (47Са) показали, что в скелете ежегодно обменивается до 18% общего содержания кальция. Таким образом, кость — это ткань с активным метабо­лизмом, и целостность ее клеток зависит от интактности кровоснабжения. Реконструкция кости каким-то образом связана с постоянными механическими нагрузками на нее. Кость служит также резервуаром минеральных ионов, особенно кальция, необходимых для раз­личных физиологических процессов.

Реакция кости на переломы, инфекции, прекращение кровоснабжения, а также на дру­гие патологические процессы сравнительно ограничена. Мертвая кость резорбируется, а новая формируется, что сопровождается врастанием новых кровеносных сосудов в пора­женную область. При повреждениях, нарушающих целостность ткани, например при пе­реломах с расхождением и смещением концов, остеопрогениторные клетки стромы диффе­ренцируются в клетки с иными функциональными свойствами, чем у остеобластов, и за­живление сопровождается образованием фиброзной ткани и хряща. При правильной фик­сации отломков и малой подвижности в месте перелома заживление происходит преиму­щественно путем формирования новой кости без образования рубцовой ткани. Реконструк­ция этой кости совершается вдоль силовых линий, определяемых механическими нагруз­ками, которые каким-то образом транслируются в биологическую реакцию.

При прогрессирующих процессах, например при опухолях, на поверхности кости, кон­тактирующей с опухолью, возникает резорбция. Изгиб усиливает новообразование кости на вогнутой поверхности с резорбцией на выпуклой, что, очевидно, направлено на форми­рование наиболее прочной механической структуры. Даже при столь разрушительных процессах, как болезнь Педжета, реконструкция кости определяется механическими силами. Таким образом, пластичность кости обусловливается реакцией клеток, взаимодействую­щих друг с другом и с окружающей средой.

335-1. Схематическое изображение реконструирующихся поверхностей трабекуляр­ной кости.

Большая часть костной поверхности у взрослых не подвергается ни новообразованию, ни резорбции. Такие участки обычно гладкие, лишены остеоидного слоя и покрыты либо невидимыми, либо упло­щенными клетками. Поверхности активного новообразования — гладкие и покрыты остеобластами, формирующими остеоидный слой (прозрачный) толщиной не более 12 мкм. Фронт кальцификации про­ходит по местам контакта остеоидного слоя и минерализованной кости (затемнена). Поверхности не­активного костеобразования не покрыты остеобластами и на них путствует лишь немного упло­щенных клеток. Поверхности активной резорбции — неровные или бахромчатые и покрыты многоя­дерными остеокластами. На поверхностях с неактивной резорбцией последние не видны.

Механизмы формирования и резорбции кости.Образование кости — это упорядочен­ный процесс, при котором неорганические вещества откладываются в органический мат­рикс. Минеральная фаза состоит из кальция и фосфора, и на скорость ее образования влия­ют концентрации этих ионов в плазме и внеклеточной жидкости. Если концентрация каль­ция и фосфора сходна с таковой в ультрафильтрате плазмы, минерализация и рост к­таллов гидроксиапатита могут происходить invitro. Однако концентрация этих ионов в участках минерализации неизвестна, и локальную концентрацию кальция, фосфора и дру­гих ионов каким-то образом регулируют клетки (остеобласты, остеоциты). Коллагены из разных источников катализируют формирование очагов выпадения кальция и фосфора из рас 1 воров этих ионов, и вначале минеральная фаза откладывается в специфических учас­тках ячеек, образованных особо упакованными молекулами коллагена. Организация кол­лагена, вероятно, влияет на количество и характер минеральной фазы кости. Существует по одному гену для каждой из двух a1-цепей и одной a2-цепи, из которых построен колла­ген I типа. Первичная структура коллагена I типа в коже и костной ткани сходна. Однако имеются различия в посттрансляционных модификациях коллагена I типа, таких как гид­роксилирование, гликозилирование, а также в характере, числе и распределении межмоле­кулярных поперечных связей. Кроме того, нормально минерализованный коллаген кости и дентина обладает более крупными ячейками, чем неминерализованные коллагены, на­пример, в сухожилиях. Неколлагеновые органические компоненты, такие как костной ГЛА-белок или остеонектин, также могут принимать участие в формировании минеральной фазы кости. Щелочная фосфатаза —это маркер остеобластов, и ее уровень в клетках коррелиру­ет с их потенциалом минерализации. Хотя у лиц со сниженным уровнем щелочной фосфа­тазы (гипофосфатазия) отмечаются нарушения минерализации, функция этого фермента в процессе минерализации остается не совсем понятной. Для объяснения способности колла­гена неминерализованных тканей катализировать образование очагов неорганической фазы из растворов, сходных по составу с нормальной внеклеточной жидкостью, привлека­ют предположение о регуляции минерализации ингибиторами этого процесса. Неоргани­ческий пирофосфат в концентрациях, ниже необходимых для связывания ионов кальция, оказывается мощным ингибитором минерализации. Поскольку щелочная фосфатаза, при­сутствующая в остеобластах и других клетках, при нейтральном рН способна катализиро­вать гидролиз неорганического пирофосфата, этот фермент мог бы регулировать минера­лизацию, меняя концентрации пирофосфата. Кроме того, на скорость и степень минерали­зации могут влиять и макромолекулярные ингибиторы, такие как агрегаты протеоглика­нов. В подвергающемся кальцификации хряще вне клеток путствуют связанные с мем­браной пузырьки, содержащие минеральные вещества, и предполагается, что это и есть начальная минеральная фаза.

В кости твердая фаза. фосфата кальция в начале минерализации представлена СаНРО4•2Н2О.По мере минерализации твердая фаза превращается в плохо кталлизо­ванный гидроксиапатит с относительно низким (около 1,2) молярным отношением каль­ций/фосфор. С возрастом и созреванием степень кталлизации и отношение кальций/ фосфор увеличиваются. Если в минеральную фазу включаются ионы фтора, то доля амор­фного фосфата кальция снижается, а кталлизация его увеличивается.

Существует предел концентрации ионов кальция и фосфора во внеклеточной жидкос­ти, ниже которого минерализация не возникает. «Произведение растворимости» для мине­рального вещества кости рассчитать трудно, так как состав минеральной фазы непостоя­нен и природа путствующих в растворе веществ, определяющих это произведение рас­творимости, неизвестна. Тем не менее при чрезмерной концентрации кальция и фосфора во внеклеточной жидкости минеральная фаза может появиться и там, где в норме ее не бывает.

При резорбции кости ионы кальция и фосфора из твердой фазы переходят во внекле­точную жидкость, а потом уже рассасывается органический матрикс. Как протекают эти процессы, не совсем ясно. Выход минеральных веществ из кости можно было бы объяснить снижением рН, наличием хелирующего агента и функционированием механизма клеточ­ного насоса, сдвигающего равновесие между твердой фазой и раствором. Тот факт, что резорбция кости происходит в участках прилегания к ее поверхности остеокластов, где рН внеклеточной жидкости имеет низкую величину, подтверждает предположение о том, что для солюбилизации минералов кости необходима кислая среда. Хотя остеокласты богаты резистентной к тартрату кислой фосфатазой, конкретная функция этого фермента неизвес­тна. Если при увеличении числа или усилении функции остеобластов активность сыворо­точной щелочной фосфатазы повышается, то для кислой фосфатазы подобные сдвиги от­сутствуют. Матрикс резорбируется под действием протеиназ, высвобождаемых остеоклас­тами. Однако пока не будет удалена минеральная фаза, белки костного матрикса не могут быть разрушены. На скорость резорбции кости влияют такие гормоны, как паратиреоид­ный гормон и 1,25(ОН)2— витамин D, а также местные факторы, например простагланди­ны, гепарин из тучных клеток и различные цитокины, которые либо повышают актив­ность уже имеющихся остеокластов, либо ускоряют их дифференцировку из гематопоэтических предшественников. Некоторые из этих факторов влияют непосредственно на остео­класты, тогда как прочие действуют опосредованно через другие клетки, такие как остео­бласты или фибробласты стромы. Например, рецепторы паратиреоидного гормона при­сутствуют на остеобластах, но не на остеокластах; следовательно, ускорение резорбции кости под действием паратиреоидного гормона опосредуется остеобластами.

Интерлейкин-1 (монокин, повышающий резорбцию кости invitro) активирует остеок­ласты также опосредованно, действуя через остеобласты или фибробласты стромы. В-и Т-лимфоциты могут продуцировать и другие аналогичные факторы. Ускоряющий резорб­цию эффект таких лигандов, как a-трансформирующий фактор роста, в некоторых костях обусловливается стимуляцией синтеза и высвобождения простагландинов. С дру­гой стороны, главный ингибитор костной резорбции кальцитонин действует прямо на ре­цепторы остеокластов. На какие клетки влияют другие ингибиторы резорбции кости, та­кие как гамма-интерферон, пока неизвестно.

Метаболизм кальция

В организме взрослого человека содержится в среднем около 1—2 кг кальция, из кото­рых более 98% приходится на кости скелета. Кальций минеральной фазы на поверхности кталлов находится в равновесии с ионами внеклеточной жидкости, но лишь небольшая часть общего кальция (примерно 0,5%) подвергается обмену. Кальций, находящийся во внеклеточной жидкости, необходим для многих функций организма, и его содержание здесь весьма стабильно. У здорового взрослого человека концентрация кальция в плазме колеб­лется в пределах 88—104 мг/л (2,2—2,6 мМ). В плазме он путствует в виде свободных ионов, в связанном с белками виде и — немного — в виде способных к диффузии комплек­сов. Концентрация свободных ионов кальция влияет на нейромышечную возбудимость и другие функции клеток и находится под строгим гормональным контролем (главным об­разом, как описано ниже, со стороны паратиреоидного гормона). Важным фактором, оп­ределяющим концентрацию ионов кальция, является концентрация белков в сыворотке; главный белок, связывающий кальций,— альбумин. Одна из формул, дающих приблизи­тельное представление о количестве связанного с белками кальция, имеет следующий вид:

%белковосвязанного Са = 8•альбумин (г/л)+2•глобулпн (г/л)+ 3.Другой способ расчета заключается в вычитании 10 мг/л из сывороточной концентрации кальция для каждых

335-2. Гомеостаз кальция.

Схематическое изображение содержания кальция во внеклеточном жидкости (ВКЖ), костях, а также пище и кале. Величины кальциевых потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указаны приблизительные пределы колеба­ний, иллюстрирующие некоторые положения текста. Эффективность всасывания в кишечнике нахо­дится в обратной зависимости от содержания кальция в диете (хроническая адаптация). Это проявля­ется характерными колебаниями всасывающихся и выводимых с калом количеств. Показано, что при приеме 0,5гвсасывание составляет 50% (0,25г), но при приеме 1.5гоно снижается до 30% (0,5г). Количество эндогенного кальция, секретируемого в просвет кишечника и поступающего в кал, посто­янно и составляет 0,1—0,2 г в сутки. Оно не зависит ни от приема, ни от всасывания кальция. Фильтру­емые, неабсорбируемые и экскретируемые почками количества кальция выбраны произвольно, чтобы подчеркнуть тот факт, что при низких скоростях фильтрации кальция (т. е. при низких скоростях клу­бочковой фильтрации) большая его часть реабсорбируется (например,5,85 из 6г) и экскреция с мочой составляет 150 мг; при более высоких скоростях фильтрации (при высоком потреблении кальция с пи­щей) реабсорбируется несколько меньшая его часть (например,9,7 из 10г) и экскреция с мочой оказы­вается более высокой — 300 мг. В любых условиях реабсорбция кальция в почках превышает 95% фильтруемой нагрузки. Поэтому, несмотря на то что прирост потребления кальция составляет 1,0г, экскреция с мочой увеличивается только на 150 мг. В условиях кальциевого равновесия скорости вы­свобождения кальция из костей и поглощения его костной тканью равны.

10г/л сывороточного альбумина ниже 40 г/л. Таким образом, концентрация ультрафильт­руемого кальция составляет обычно около половины общей концентрации кальция. В боль­шинстве лабораторий определяют только общий кальций, и для оценки концентрации ионов кальция важно знать концентрацию белков. Содержание свободных ионов можно опреде­лить с помощью специфических для кальция электродов.

Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости сохраняется постоянной в результате взаимодействия процессов непрерывного поступления и выхода кальция из нее. Кальций поступает в плазму вследствие его всасывания в кишечнике и резорбции кости, а покидает внеклеточную жидкость с секретом желудочно-кишечного тракта, мочой, путем отложения в костной ткани и — в небольшом количестве — с потом. Процессы резорбции и формирования кости тесно связаны; ежесуточно кости скелета поглощают и выделяют примерно 0,5 мг кальция (335-2).

В США средняя диета обеспечивает прием около 0,6—1 г кальция в сутки, главным образом с молочными продуктами. Однако у взрослого человека всасывается меньше по­ловины поступающего с пищей кальция. У детей в периоды быстрого роста, у женщин при беременности и лактации всасывание кальция увеличивается, а с возрастом снижается. При достаточном поступлении в организм витамина Dи нормальном его метаболизме из пищи всасывается большее количество кальция (адаптация). Основная часть кальция всасывает­ся в проксимальных отделах тонкого кишечника, в более дистальных сегментах эффектив­ность всасывания снижается. Всасывание обусловлено как процессом активного транспорта, так и процессом ограниченной диффузии; первый из этих процессов имеет большее значе­ние в верхних, а второй — в нижних отделах кишечника. На оба влияют метаболиты вита­мина D. Не все содержащиеся в пище формы кальция всасываются одинаково; имеет зна­чение даже состав соли, в которой путствует кальций: в виде хлорида он всасывается, очевидно, более эффективно, чем в виде других солей.

Кальций также секретируется в просвет желудочно-кишечного тракта. При внутри­венном введении радиоактивных изотопов кальция они появляются в кале, что позволяет рассчитать количество эндогенного кальция кала ( 335-2). Дру­гие методы дают завышенные цифры потерь кальция с содержимым кишечника. Секреция кальция в просвет кишечника постоянна и не зависит от его всасывания. При низком со­держании кальция в пище (менее 500 мг в сутки) для поддержания положительного каль­циевого баланса требуется всасывание более 30—40% его. Только в этом случае поглоще­ние в кишечнике будет достаточным, чтобы компенсировать потери через секрецию желу­дочно-кишечным трактом и экскрецию почками.

У взрослых здоровых людей экскреция кальция с мочой при среднем потреблении его колеблется в пределах 100—400 мг в сутки. Когда поступление кальция с пищей менее 200 мг в сутки, экскреция его с мочой, как правило, составляет менее 200 мг в сутки. Однако у большинства здоровых людей широкие колебания потребления кальция с пищей сравни­тельно слабо влияют на его экскрецию с мочой. Это означает, что у лиц, получающих мало кальция с пищей, относительная неэффективность задержки его почками должна была бы обусловливать отрицательный кальциевый баланс, если бы всасывание кальция не дости­гало максимальной эффективности ( 335-2).

В моче появляется лишь малая часть того количества кальция, которое фильтруется в клубочках (около 6—10 г в сутки), но не исключено, что какие-то не связанные с белками неионные формы кальция (например, цитрат кальция) выводятся значительно быстрее, чем другие. На экскрецию кальция с мочой влияет и экскреция других электролитов. Напри­мер, содержание кальция в моче обычно пропорционально содержанию в ней натрия, дру­гие ионы, такие как сульфат, также увеличивают экскрецию кальция.

Поддержание положительного баланса кальция ( 335-2) зависит от интенсив­ности его всасывания в кишечнике. Недостаточность паратиреоидного гормона или вита­мина D, заболевания кишечника или резкий дефицит кальция в пище могут предъявлять к кальциевому гомеостазу такие требования, которые не удастся компенсировать задерж­кой кальция почками, что приведет к отрицательному кальциевому балансу. Предотвра­тить снижение содержания кальция во внеклеточной жидкости даже в условиях хроничес­кого отрицательного кальциевого баланса способна усиленная резорбция костей, но толь­ко ценой прогрессирующей остеопении.

Патофизиология.Снижение концентрации свободных ионов кальция приводит к по­вышению нейромышечной возбудимости и появлению синдрома тетании. При полном проявлении этот синдром характеризуется периферическими и периоральными парестези­ями, спазмом кистей и стоп, возбудимостью, судорогами, бронхоспазмом, ларингоспаз­мом, симптомами Хвостека, Труссо и Эрба и удлинением интервала Q—Тна электрокардиограмме. У детей тетания может проявляться раздражительностью и сонливостью. Уро­вень ионов кальция, определяющий возникновение отдельных признаков тетании, у раз­ных людей неодинаков. На проявление тетании влияет и концентрация других компонен­тов внеклеточной жидкости. Например, гипомагниемия и алкалоз снижают порог тета­нии, тогда как гипокалиемия и ацидоз повышают его.

Увеличение уровня общего кальция в сыворотке крови сопровождается повышением и количества ионов кальция, что может проявляться анорексией, тошнотой, рвотой, запо­рами, гипотонией, депрессией, а иногда сонливостью и комой. Длительная гиперкальцие­мия, особенно при нормальном или повышенном уровне фосфата в сыворотке, может при­водить к отложению твердой фазы кальция и фосфата в необычных для него местах, таких как стенки кровеносных сосудов, соединительная ткань вокруг суставов, слизистая обо­лочка желудка, роговица глаз и паренхима почек. Гиперкальциемия и сама по себе, поми­мо патологических кальцнй-фосфатных отложений в просвете почечных канальцев и ин­терстициальной ткани, способна нарушать функцию почек.

Метаболизм фосфора

Фосфор — не только важнейший компонент кости; он принадлежит к числу тех эле­ментов, которыми наиболее богаты все ткани. В определенной форме он принимает учас­тие почти во всех метаболических процессах. Общее содержание фосфора в организме здо­рового взрослого человека — около 1кг, из которого примерно 85% находится в скелете.

В плазме натощак основная часть фосфора путствует в виде неорганического ортофосфата с концентрацией фосфора 28—40 мг/л. Причем только 12% фосфора плазмы свя­зано с белками. Примерно 75% общего фосфора плазмы в норме представлено свободны­ми НРО42– и NaHPO4–и 10%—свободным Н2РО4–. Из-за разнообразия путствующих в плазме соединений фосфора, что зависит от рН и других факторов, его концентрацию обыч­но выражают в единицах массы или молярности элементарного фосфора. Общий уровень фосфора выше у детей и обнаруживает тенденцию к росту у женщин после менопаузы. Суточные колебания концентрации фосфора наблюдаются даже при 24-часовом голода­нии; отчасти они опосредуются активностью коры надпочечников. Прием углеводов ост­ро снижает содержание фосфора в сыворотке на 10—15 мг/л. По-видимому, это объясняет­ся поглощением фосфора клетками и образованием фосфатных эфиров. Прием фосфора повышает его уровень в плазме. Поэтому для правильной оценки уровня фосфора в сыво­ротке и экскреции его с мочой важно брать пробы натощак. Алкалоз также снижает содер­жание фосфора в плазме.

Если из поступающего с пищей кальция в кишечнике всасывается лишь небольшая его доля, то фосфор всасывается гораздо эффективнее. При незначительном потреблении фосфора (менее 2 мг/кг массы тела в сутки) всасывается 80—90%) поступившего его количест­ва. Даже при более высоком потреблении фосфора (больше 10 мг/кг массы тела в сутки) с молочными продуктами, кашами, яйцами и мясом всасывается около 70% его. Поэтому гипофосфатемии вследствие недостаточного всасывания 4зосфора в кишечнике почти не наблюдается, разве только при приеме больших количеств невсасывающихся антацидов; эти соединения связывают фосфор и препятствуют его всасыванию.

Регуляция фосфорного гомеостаза осуществляется в основном почками. Фильтруемый в клубочках фосфор в значительной степени реабсорбируется в проксимальных канальцах (существует также важная для гомеостаза дистальная реабсорбция), так что в норме с мо­чой выводится всего лишь 10—15% фильтруемой нагрузки. При уменьшении последней реабсорбция в проксимальных канальцах возрастает. И наоборот, при увеличении нагрузкифосфором канальцевая реабсорбция уменьшается и возрастает скорость его клиренса. Та­ким образом, экскреция фосфора с мочой в норме отражает его потребление с пищей, а задержка или выведение избыточных количеств этого иона определяется состоянием по­чечных механизмов (335-3). Убедительных доказательств канальцевой секреции фосфата в почках нет. Реабсорбция фосфора в проксимальных канальцах зависит от одновре­менной реабсорбции натрия, но если натрий, нереабсорбированный в этих канальцах, может реабсорбироваться дистальнее, то для фосфора такой возможности не существует. Поэтому увеличение объема жидкости и снижение реабсорбции натрия сопровождаются увеличением клиренса фосфора: точно так же проксимально действующие диуретики, такие как ацетазоламид, оказывают фосфатурический эффект в той же степени, что и натрийурический.

Патофизиология.Не существует непосредственных симптомов гиперфосфатемии. Од­нако когда содержание фосфора сохраняется на высоком уровне довольно долго, минерализация возрастает и фосфат кальция может откладываться не там, где нужно. Тяжело про­текающая острая гипофосфатемия также не всегда сопровождается клиническими симпто­мами, но если они появляются, то можно наблюдать анорексию, головокружение, боли в костях, слабость проксимальной мускулатуры и утиную походку. При тяжело протекаю­щей гипофосфатемии повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови свидетельствует о возможности поединения к миопатии рабдомиолиза. В аналогичной последовательности появляются патологические изменения у экспериментальных живот­ных при лишении их фосфата. При хронической гипофосфатемии отмечается тяжелая за­стойная кардиомиопатия. Восполнение дефицита фосфора приводило к быстрому исчез­новению патологических сдвигов. Боли в костях и утиную походку объясняют остеомаля­цией, которая развивается в результате снижения содержания фосфата. Мышечная сла­бость — это следствие либо прямого влияния гипофосфатемии на нервы и мышцы, либо — в некоторых случаях —эффект гиперпаратиреоза (первичного или вторичного), который

335-3. Гомеостаз фосфата.

Схематическое изображение содержания неорганического фосфора (называемого здесь фосфатом) во внеклеточной жидкости (ВКЖ) и костях, а также пище и кале. Величины фосфорных потоков за сутки, рассчитанные различными методами, приведены рядом с путями транспорта в кишечнике, почках и скелете. Указанные пределы колебания величин иллюстрируют специфические аспекты метаболизма фосфора, обсуждаемые в тексте. Всасывание фосфора в кишечнике составляет 85% при низком его пот­реблении (0,5гпри потреблении 0,6г) и 70% при более высоком потреблении (1,4гпри потреблении 2г). Количество эндогенного фосфата в кале установлено не столь точно, как для кальция. При низком уровне потребления фосфора к невсосавшемуся его количеству добавляется не менее 0,15г, что и обус­ловливает общую экскрецию с калом 0,2г. При высоком потреблении фосфора с пищей поправка на эндогенный фосфат в кале не рассчитана. При любых уровнях потребления с мочой выводятся боль­шие количества фосфора, чем это характерно для кальция при соответствующем его потреблении: вы­водимое количество тесно сопряжено с всосавшимся количеством, что и поддерживает фосфорный ба­ланс (на этой схеме отсутствует поправка на эндогенный фосфат в кале). Следует обратить внимание на то, что в отличие от высокой и относительно постоянной реабсорбции кальция в почках почечная реабсорбция фосфора колеблется от 75% фильтруемой нагрузки до более 85% ее. Пространство, обоз­наченное КЖ, отражает уровень внутриклеточного органического и неорганического фосфора. Быст­рое поступление фосфора в клетки (и соответственно выход его из клеток, который осуществляется. вероятно, медленнее) вносит свой вклад в изменение количества фосфора во ВКЖ. Эти перемещения фосфора между ВКЖ и КЖ, а также высвобождение и поглощение фосфора костной тканью в условиях фосфорного баланса равны.

может играть роль в этиологии гипофосфатемии. Иногда снижение уровня фосфата обус­ловливает и нарушение роста у детей. Гипофосфатемия приводит к снижению уровней 2,3-дифосфоглицериновой кислоты и аденозинтрифосфата (АТФ) в эритроцитах, что в свою очередь ведет к нарушению диссоциации оксигемоглобина, обусловливая меньшую до­ставку кислорода к тканям. В результате нарушения способности эритроцитов деформи­роваться в мелких сосудах может развиваться и гемолитическая анемия.

Недостаточность всасывания фосфора в кишечнике редко приводит к отрицательно­му фосфорному балансу ( 335-3), и поддержание нормального баланса фосфора зависит от эффективности экскреции или задержки его почками. При тяжелой почечной недостаточности из-за нарушения почечного клиренса фосфора развивается гиперфосфа­темия. Врожденные или приобретенные дефекты почечных канальцев могут обусловли­вать гипофосфатемию вследствие недостаточной задержки фосфора в организме.

Витамин D

Витамин D на самом деле гормон, а не витамин. При достаточном солнечном освеще­нии не требуется никаких добавок к диете. Активное начало витамина D синтезируется под метаболическим контролем путем последовательных гидроксилирований в печени и почках и переносится кровью к своим тканям-мишеням (тонкий кишечник и кость), где оно поддерживает гомеостаз кальция. В регуляции метаболизма витамина D в почках основную роль (прямо или косвенно) играют ионы кальция и фосфата, паратиреоидный гор­мон и, возможно, другие пептидные и стероидные гормоны. Анализ врожденных и приоб­ретенных де(})ектов этих метаболических процессов позволил лучше понять патофизиоло­гию некоторых нарушений обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани и обус­ловил прогресс в нескольких областях, включая химический синтез активных метаболитов и аналогов витамина D, клиническое применение 1a,25-дигидрокси-витамина D3 [1,25(OH)2D3] при многих резистентных к витамину D состояниях, разработку и внедрение методов определения метаболитов витамина D в крови для подтверждения подозревае­мых нарушений его метаболизма, а также создание более активных аналогов витамина D, пригодных для клинического применения.

Фотобиогенез витамина D

Витамин D3 — это производное 7-дегидрохолестерина (провитамин D3), ближайшего предшественника холестерина. При экспозиции кожи к солнечному свету или некоторым искусственным источникам света ультрафиолетовые лучи проникают в эпидермис и вызы­вают разнообразные фотобиохимичсские сдвиги, в том числе и превращение 7-дегидрохо­лестерина в витамин D3. Волны длиной 290—315 нм поглощаются конъюгированными двойными связями С5 и С7 7-дегидрохолестерина, что приводит к фрагментации кольца В между С9 и С10 с образованием 9,10-секостерола (секо означает «расщепление») провита­мина D3 (335-4). Провитамин D3 биологически инертен, но термолабилен и спонтанно подвергается зависимой от температуры молекулярной перестройке на участке своей конъ­югированной триеновой системы (три двойные связи) с образованием термостабильного 9,10-секостерола, витамина D3 ( 335-4). При температуре тела полное превращение провитамина D3 в витамин D3 происходит примерно за 3 дня. Резкие изменения темпера­туры поверхности кожи не влияют на скорость этого превращения, так как оно происхо­дит в активно растущих слоях эпидермиса, где температура относительно постоянна; из­менения температуры внутренних структур организма также слабо влияют на эту реак­цию. После синтеза витамин D3 из эпидермиса переносится в циркулирующую кровь вита­мин D-связывающим белком. Таким образом, витамин D3 образуется в коже из провита­мина D3 в течение нескольких дней после однократного воздействия солнечных лучей ( 335-4). Хотя меланин конкурирует с 7-дегидрохолестерином в коже за фотоны ультра­фиолета и тем самым может ограничивать синтез провитамина D,, более важным для пред­отвращения избыточного образования провитамина D3 при длительном воздействии сол­нечного света является, по-видимому, фотохимическая изомеризация провитамина D3 в два биологически неактивных продукта (люмистерол, и тахистерол,).

С возрастом способность кожи производить витамин D3 уменьшается; после 70 лет эта способность снижается более чем вдвое. Защита отдельных участков тела от солнца снижа­ет кожную продукцию витамина D3. На синтез витамина D3 в коже влияет также высота местности над уровнем моря, ее географическое положение, время дня и площадь воздей­ствия света. Когда все тело подвергается воздействию солнечных лучей в дозе, вызываю­щей легкую эритему, содержание витамина D, в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 MEвитамина D3 (1 MEсодержит 0,025 мкг химически чистого вита­мина D). Необходимость в добавках к диете для профилактики нарушений минерализа­ции скелета возникает только тогда, когда облучение кожи недостаточно, чтобы вызвать образование нужных количеств витамина D3. В начале нашего века для лечения рахита широко применяли жир из печени рыб — природный источник витамина D. В настоящее время к молоку и крупам добавляют кталлические витамины D2 ( 335-4) или витамина D3. Эти добавки предотвращают рахит и остеомаляцию. Национальный Совет США по Научным исследованиям рекомендует потреблять в день 400 MEвитамина D.

Попав в кровь либо путем всасывания из продуктов питания, либо из кожи, витамин D переносится в печень в связанном со специфическим альфа,-глобулином (витамин D-связывающий белок) виде.

Метаболизм витамина D

В печени витамин D под действием митохондриального и/или микросомального фер­мента (ферментов) превращается в 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] ( 335-4). 25(OH)D—один из основных путствующих в крови метаболитов витамина D; его пе­риод полужизни составляет примерно 21 сут. Концентрацию 25(OH)Dи некоторых его метаболитов в сыворотке крови определяют методами конкурентного белкового связыва­ния. Нормальная концентрация 25(OH)D, noданным разных лабораторий, варьирует от 5 до 80 нг/мл. У людей, подвергающихся интенсивному солнечному облучению, концентра­ция 25(OH)Dможет достигать 150 нг/мл без какого-либо отрицательного влияния на об­мен кальция. Те методы, в которых перед оценкой связывания проводят хроматографичес­кое разделение определяемых соединений, часто дают более низкие показатели «нормы». Это, вероятно, объясняется тем, что белок связывает и другие метаболиты витамина D. Нормальные показатели, явно не зависящие от метода определения, в Великобритании ниже, чем в США; в Великобритании не принято обогащать пищевые продукты витами­ном D, а солнечных дней там меньше, чем в большинстве районов США. Уровень 25(OH)Dв сыворотке крови обычно отражает содержание и 25-гидроксивитамина D2 [25(OH)D2], и 25-гидроксивитамина D3 [25(OH)D3].

Соотношение между этими двумя 25-гидроксилированными производными зависит от относительных количеств витаминов D2 и D3 в пище и количества провитамина D3, об­разующегося под действием солнечного света.

25-Гидроксилнрование витамина D в печени регулируется механизмом обратной свя­зи. Однако эта регуляция не слишком жесткая: при повышении приема с пищей или эндо­генной продукции витамина D3 концентрация 25(OH)Dв сыворотке возрастает. При при­еме больших количеств витамина D концентрация 25(OH)Dможет превышать 500 нг/мл. Содержание этого соединения в сыворотке снижается при тяжелых хронических пораже­ниях паренхимы и желчных путей печени (табл.335-1). 25(OH)Dв физиологических кон­центрациях биологически неактивен, но invitroв высоких концентрациях активен. В нор­ме после образования в печени 25(OH)Dвзаимодействует с обладающим высоким сродст­вом витамин D-связывающим белком, который синтезируется в печени и переносится в почки, где происходит еще одно стереоспсцифическос гидроксилирование либо при С1, либо при С24 ( 335-4). Почки играют важнейшую роль в превращении 25(OH)Dв биоло­гически активный метаболит. При гипокальциемии активность почечной митохондриаль­ной 25(OH)D-1a-гидроксилазыповышается, и тем самым ускоряется превращение 25(OH)Dв 1,25(OH)2D. Однако гипокальциемия может влиять на это гидроксилирование не прямо. Любoeснижение концентрации ионов кальция в сыворотке крови ниже нормы —это сти­мул к повышению секреции паратиреоидного гормона. Последний в физиологических ус­ловиях выступает в роли тропного гормона для проксимальных извитых канальцев по­чек, где возрастает синтез 1,25 (OH)2D. Механизм, посредством которого паратиреоидный гормон оказывает свое действие на почечный метаболизм 25(OH)D, неизвестен. Однако продукция 1,25(OH)2Dпочками коррелирует с влиянием паратиреоидного гормона на кон­центрацию фосфата в крови (и, вероятно, в почечных клетках), которая в таких условиях снижается. Сам 1,25(OH)2Dтакже влияет на метаболизм 25(OH)Dв почках, снижая актив­ность 25(OH)D-1a-гидроксилазыи повышая метаболизм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25(OH)2D].

335-4. Фотобиогенез и метаболические пути образования и обмена витамина D.

Обозначения:7— 7-дегидрохолестеринредуктаза,25 — витамин D-25-гидроксилаза, 1a—

25(OH)D-1a-гидроксилаза, 24R—25(ОН)D—24R.-гидроксилаза,26 — 25(ОН)D-26-гидроксилаза.

Отдельно (в квадрате) показаны основные D5,7-диеновые стероидные структуры предшественников ви­тамина D, (эргостерол) и витамина D3 (7-дегидрохолестерин), а также 9,10-секостероидные структуры витамина D2 (эргокальциферол) и витамина D3 (холекальциферол).

Цифровые индексы витамина D связаны с порядком, в котором были выделены и охарактеризо­ваны эти соединения. То, что вначале получило название витамин D представляет собой смесь соеди­нений, и в настоящее время это обозначение не применяется. Следующие два вещества группы витами­на D — витамин D2 и витамин D3— были выделены соответственно из продуктов облучения эргостерола (D5,7-диеновый стероид первоначально был обнаружен в растениях) и 7-дегидрохолестерина (D5,7-диеновый стероидный предшественник холестерина путствует в тканях животных, включая челове­ка). Витамины D2 и D3 различаются своими боковыми цепями. Боковые цепи витамина D2 содержат D22 и С24-метильную группу.

Хотя витамин D3— единственная форма витамина D в коже, оба витамина — D2 и D3— метабо­лизируются одинаково и обладают равной биологической активностью у большинства млекопитаю­щих. Если у витамина D не стоит цифрового индекса, это обозначение может относиться к любому из двух соединений.

Таблица 335-1.Концентрации 25(OH)Dв сыворотке крови при нарушениях обмена каль­ция и фосфора и метаболизма костной ткани

Патологическое состояние

Уровень 25 (ОН)D в сыворотке

Недостаточность витамина D

Снижен

Синдромы нарушения всасывания в кише­чнике

»

Поражения печени (хронические и тяже­лые)

»

Нефротический синдром

»

Остеопения у пожилых лиц

В норме или снижен

Интоксикация витамином D

Повышен

24,25(OH)2Dпредставляет собой циркулирующий метаболит 25(OH)D, содержание которого в сыворотке в норме колеблется от 0,5 до 5 нг/мл. Он также служит субстратом почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы и под ее влиянием превращается в 1a,24R,25-тригидроксивитамин D [1,24,25(OH)3D]. Этот трижды гидроксилированный метаболит стимули­рует транспорт ионов кальция в кишечнике слабее, чем 1,25(OH)2D. И грает ли он физиоло­гическую роль в поддержании кальциевого гомеостаза, неясно. К клеткам, которые обла­дают способностью превращать 25(OH)Dв 24,25(OH)2D, относятся также культивируе­мые хондроциты, фибробласты кожи, клетки кишечника и гипофиза. 24,25(OH)2Dмог бы иметь значение для экспрессии эффектов витамина D, особенно в костях скелета. Однако по вопросу о биологической значимости самого 24,25(OH)2Dвне эффектов, связанных с его превращением в 1,24,25(OH)3D, существуют разногласия.

Почки метаболизируют 25(OH)Dи в 25S,26-дигидроксивитамин D [25,26(ОН)2D].Это соединение, подобно 24,25(OH)2D, превращается в почках в 1a,25S,26-тригидроксивитамин D [1,25,26(OH)3D], который в отношении индукции транспорта ионов кальция в ки­шечнике менее активен, чем 1,25(OH)2D, и физиологическая функция которого остается неизвестной.

1,25(OH)2Dслужит субстратом 25(ОН)D-24R-гидроксилазы и превращается в 1,25,25(OH)3D, но это превращение не имеет решающего значения для проявления биоло­гической активности 1,25(OH)2D. Идентифицировано более 20 метаболитов витамина D. Все они являются производными 25(OH)Dили 1,25(OH)2D, и большинство представляет собой продукты деградации витамина. Особое внимание привлекает метаболическая пос­ледовательность, обеспечивающая инактивацию 1,25(OH)2Dпутем окислительного отщеп­ления боковой цепи между С23 и С24 с образованием биологически инертного и водорас­творимого соединения — 1a-гидроксивитамин D-23-карбоновой кислоты.

В номенклатуре стероидов те заместители на кольцевом скелете, которые ориентированы в про­странстве ниже плана молекулы (показано пунктирными линиями), называются a-заместителями, а те, которые расположены над планом молекулы (показано сплошными линиями),— b-заместителями. По­скольку витамин D это структурное производное D5,7-диенового стероида, нумерацию атомов углеро­да и стереохимические обозначения функциональных групп для удобства оставили теми же, что и в стероиде-предшественнике. В процессе превращения D5,7-диен ®провитамин D ®витамин D геомет­рическое положение кольца А изменяется, что меняет и стереохимическую ориентацию его заместите­лей; тем не менее сохранены исходные обозначения гидроксильных функций кольца А (как в стероид­ном предшественнике). Буквы Rи Sв обозначении вещества (например, 24R,25-дигидроксивитамин D3) указывают на пространственную конфигурацию заместителя по отношению к асимметрическому углеродному центру.

Физиологическая роль витамина D

1,25(OH)2D, продуцируемый почками, а во время беременности и плацентой,— это единственный известный метаболит витамина D, играющий физиологически значимую роль. Возможное значение других метаболитов не установлено. 1,25(OH)2Dв комплексе с витамин D-связывающим белком переносится к кишечнику, клетки которого поглощают свободную форму и транслоцируют ее к специфическому рецепторному белку ядра. Взаи­модействие 1,25(OH)2Dсо своим специфическим ядерным рецептором приводит к фосфорилированию рецепторного комплекса, а последующее взаимодействие с хроматином ак­тивирует транскрипцию генов, продукты которых стимулируют транспорт ионов кальция и фосфата из просвета тонкого кишечника в кровь. Считают, что в физиологических условиях действие 1,25(ОН)2D синергично действию паратгормона па резорбцию кости. Одна­ко влияние физиологических концентраций 1,25(OH)2Dна кость в отсутствие паратирео­идного гормона не установлено. Тем не менее 1,25(OH)2Dв сверхфизиологическнх кон­центрациях способен и независимо от паратиреоидного гормона мобилизовать костные минералы, способствуя дифференцировке моноядерных клеток-предшественников в осте­окласты. Обладает ли 1,25(OH)2Dпрямым эффектом на почечную динамику кальция и фосфора, также неизвестно.

Цитоплазматические рецепторы 1,25(ОН)2D3 путствуют в кости, клетках почечных канальцев, а также в тех тканях и клетках, которые не принято относить к классическим органам-мишеням этого гормона, в том числе в коже, молочных железах, гипофизе, око­лощитовидных железах, b-клетках островков поджелудочной железы, половых железах, головном мозге, скелетных мышцах, моноцитах крови и активированных В- и Т-лимфо­цитах. Хотя физиологическая роль 1,25(OH)2Dв этих клетках остается неясной, invitroон ингибирует пролиферацию фибробластов, стимулирует последний этап дифференцировки кератиноцитов человека; индуцирует продукцию интерлейкина-1 моноцитами и их со­зревание в макрофаги и остеокластоподобные клетки, угнетает продукцию имтерлейкина-2 Т-лимфоцитами и стимулирует синтез и секрецию тиреотропного гормона (ТТГ) клетками гипофиза. Кроме того, рецепторами 1,25(OH),Dобладают клеточные линии разнообразных опухолей, включая рак молочной железы и меланомы, а также промиелобласты.

В культуре клеточные линии опухолей, обладающие рецепторами к этому гормону, реагируют на него снижением скорости пролиферации и повышением степени дифферен­цированности. Например, при добавлении 1,25(OH)2D3к злокачественным обладающим рецепторами промиелоцитам человека (HL-60) эти клетки уже через неделю созревают в функционирующие макрофаги. Хотя механизм индукции созревания под действием 1,25(OH)2D3неизвестен, это вещество уменьшает экспрессию онкогена c-myc, что со­гласуется с торможением репликации. Однако этот эффект непродолжителен. Если уда­лить гормон из среды созревающих промиелоцитов HL-60, то клетки возвращаются к своему исходному злокачественному состоянию, а экспрессия онкогена c-myc растор­маживается.

Значение 1,25(OH)2Dв регуляции дифференцировки и процессов иммунного контро­ля неизвестно. У больных с витамин D-зависимым рахитом II типа, которые неспособны реагировать на физиологические концентрации 1,25(OH)2D3 (из-за дефицнта или патоло­гии рецепторов этого гормона), явных нарушений клеточного иммунного ответа invivoне обнаруживается;1,25(OH)2D3мог бы индуцировать дифференцировку стволовых клеток костного мозга в остеокласты..

В большинстве случаев концентрацию 1,25(OH)2Dв крови при различных физиологических и патологических состояниях у человека определяют с помощью рецепторного метода конкурентного связывания (табл.335-2). Содержание витамина D и 25(OH)Dв сыворотке крови меняется в зависимости от сезона года и от потребления витамина D. Однако концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке, по-видимому, не зависит ни от сезона, ни от повышения приема витамина D с пищей, ни от воздействия солнечного света; пока поступление витамина D и концентрация 25(OH)Dв крови достаточны, метаболические влияния, осуществляющиеся на уровне почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы, обеспечи­вают строгую регуляцию уровня 1,25(OH)2Dв крови. Содержание 1,25(OH)2Dв сыво­ротке крови колеблется от 25 до 75 пг/мл, а период его полужизнн в сыворотке — от 3 до 6 ч.

При падении уровня кальция в сыворотке ниже нормы возрастает секреция паратиреоидного гормона, что приводит к усилению продукцию 1,25(OH)2D. Основной меха­низм физиологической регуляции продукции 1,25(OH)2Dвключает, по-видимому, изме-

Таблица 335-2.Концентрации 1,25(OH)2D. в сыворотке крови при нарушениях обмена кальция и фосфора и метаболизма костной ткани

Патологическое состояние

Уровень, 1,25(ОН)2D в сыворотке

Дефицит витамина D

Понижен1

Почечная недостаточность:

СКФ выше 30 мл/мин на 1,7м2

Понижен или в пределах нормы

СКФ ниже 30 мл/мин на 1,7м2

Гипопаратиреоз

То же

Псевдогипопаратиреоз

» »

Витамин D-зависимый рахит:

I тип

» »

II тип

Повышен или в пределах нормы

Сцепленный с Х-хромосомон рахит, резистентный к витамину D

Понижен или в пределах нормы

Опухолевая остеомаляция

Понижен

Онкогенная гиперкальциемия

»

Некоторые лимфомы

Повышен

Гиперпаратиреоз

»

Саркоидоз, туберкулез, силикоз

»

Идиопатическая гиперкальциурия

Повышен или в пределах нормы

Синдром Уильямса

Повышен

Интоксикация витамином D

Понижен или в пределах нормы

1У отдельных больных с доказанной при биопсии остеомаляцией и неопределяемым или низким уровнем 25(OH)Dв крови концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке в пределах нор­мы или повышена. У таких больных имеется также вторичный гиперпаратиреоз, и они могут находиться в частично компенсированном состоянии; даже при поступлении с пи­щей или образовании в коже небольших количеств витамина D он эффективно превра­щается в 1,25(OH)2D. В результате на фоне низких или не поддающихся определению кон­центраций 25(OH)Dв крови будут иметь место нормальные или повышенные концентра­ции 1,25(OH)2D. Однако при крайнем дефиците витамина D концентрация 1,25(OH)2Dв крови низка или не поддается определению. СКФ — скорость клубочковой фильтрации.

нения уровня кальция в сыворотке, приводящие к реципрокным изменениям секреции па­ратиреоидного гормона, который, действуя, возможно, на концентрацию фосфора в сыво­ротке или тканях, контролирует скорость продукции 1,25(OH)2D. К другим факторам, по­вышающим продукцию 1,25(OH)2Dу животных, относятся эстрогены, пролактин и гор­мон роста. У человека повышенная потребность в кальции в период роста, при беремен­ности и лактации удовлетворяется путем усиления всасывания кальция в кишечнике вслед­ствие, вероятно, увеличения активности 25(OH)D-1a-гидроксилазы. В течение I и II три­местров беременности содержание 1,25(OH)2Dвозрастает пропорционально увеличению концентрации витамин D-связывающего белка; уровень свободного 1,25(OH)2Dне меня­ется. В течение же последнего триместра, когда происходит максимальная минерализация костей скелета плода, повышенная потребность в кальции удовлетворяется путем увеличе­ния концентрации свободного 1,25(OH)2D, который в свою очередь усиливает всасыва­ние кальция в кишечнике.

Патофизиология нарушений поступления витамина Dс пищей и его обмена

Гиповитаминоз D развивается вследствие недостаточной эндогенной продук­ции витамина D3 в коже, недостаточного его поступления с пищей и/или при нарушении способности тонкого кишечника всасывать витамин D из пищевых продуктов. Патологи­ческие состояния, эквивалентные гиповитаминозу D, обусловливаются:1) действием фар­макологических средств, препятствующим осуществлению эффектов витамина D; 2) нару­шением обмена витамина D или 3) дефицитом или патологией клеточных рецепторов ме­таболитов витамина D. Гиповитаминоз D приводит к нарушению метаболизма минераль­ных ионов и секреции паратиреоидного гормона, а также нарушению минерализации кос­тей скелета (например, рахиту у детей, остеомаляции у взрослых). Изменения в костях ске­лета описаны в гл.337. Что касается кальциевого обмена, то выпадение эффекта витамина D приводит к недостаточности кишечного всасывания ионов кальция и гипокальциемии. Последнее индуцирует компенсаторный вторичный гиперпаратиреоз. Повышенная секре­ция паратиреоидного гормона, который высвобождает кальций из костей и замедляет его клиренс в почках, направлена на смягчение гипокальциемии. (На поздних стадиях нелече­ного гиповитаминоза D все же развивается тяжелая гипокальциемия.) При недостаточ­ности витамина D, особенно на ее ранних стадиях, гипофосфатемия выступает ярче, чем гипокальциемия. При тяжелой недостаточности витамина D всасывание фосфата в кишеч­нике, подобно тому, что происходит с всасыванием ионов кальция, снижается. Повышен­ная секреция паратиреоидного гормона, хотя отчасти и ограничивает гипокальциемию, обусловливает потерю фосфата с мочой, снижая его реабсорбцию в почечных канальцах. Последний эффект мог бы играть наиболее значительную роль среди причин гипофосфа­темии. При достаточной скорости клубочковой фильтрации наиболее заметными измене­ниями со стороны крови являются тяжелая гипофосфатемия, умеренное или небольшое снижение уровня кальция в сыворотке и повышение содержания паратиреоидного гормо­на. Уровень 25(OH)Dв крови снижен ( табл.335-1), Как отмечается в гл.337, эти нару­шения в метаболизме минеральных ионов могут сопровождаться сдвигами в минерализа­ции костей скелета.

Хотя при заболеваниях печени нарушается превращение витамина D в 25(OH)D, тес­ной корреляции между низким уровнем 25(OH)Dв сыворотке и остеопенией нет; на мета­болизм костной ткани влияют, по-видимому, множественные последствия основного за­болевания. Имеется связь между длительной противосудорожной терапией и развитием остеомаляции или рахита; дефекты минерализации усугубляются у больных, получающих большое количество лекарств, и у тех, кто потребляет недостаточное количество витамина D или испытывает недостаточное солнечное освещение. Эти лекарственные средства ока­зывают многочисленные и сложные эффекты на кальциевый обмен. Фенобарбитал инду­цирует синтез микросомальных ферментов в печени, изменяет кинетику витамин D-25-гидроксилазы и стимулирует секрецию желчи, что приводит к снижению концентрации вита­мина D и 25(OH)Dв сыворотке крови. Как фенитоин, так и фенобарбитал влияют на об­мен кальция, ингибируя его транспорт в кишечнике и мобилизацию костных минералов независимо от действия на метаболизм витамина D

Высокие дозы глюкокортикоидов вызывают нарушения кальциевого обмена и остео­пороз, но остеомаляция и рахит как таковые при глюкокортикоидной терапии не развива­ются. Действие глюкокортикоидов на витамин D-зависимый метаболизм кальция вклю­чает прямой ингибиторный эффект на опосредованные витамином D всасывание кальция в кишечнике и мобилизацию костных минералов, а также повышение чувствительности костных клеток к 1,25(OH)2D3за счет либо стабилизации рецепторов 1,25(OH)2D3, либо увеличения сродства или числа этих рецепторов. У больных, длительно получающих глю­кокортикоиды, концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке может быть пониженной. Механизм (механизмы) этого явления неизвестны.

Генетический дефект печеночного 25-гидроксилирования витамина D не описан. Од­нако при одном из врожденных нарушений обмена кальция и метаболизма костной ткани может быть нарушена почечная продукция 1,25(OH)2D. При синдроме псевдовитамин D-дефицитного рахита (известном также под названием витамин D-зависимого рахита I типа; гл.337) низкую концентрацию 1,25(OH)2Dв сыворотке и нормальную терапевтичес­кую реакцию нафизиологическиедозы 1,25(OH)2D3 (кальцитриола) (0,25—1 мкг/сут) от­носят за счет врожденной недостаточности почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазной актив­ности. Кроме того, у больных со сходным фенотипом — псевдовитамин D-резистентным рахитом (витамин D-зависимым рахитом I типа) имеется, очевидно, дефицит (или нару­шение) рецепторов 1,25(OH)2D, а не нарушение метаболизма витамина. У таких боль­ных концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке повышена; эффективность терапии высоки­ми дозами витамина D объясняется дальнейшим увеличением концентрации 1,25(OH)2Dв сыворотке.

У больных со сцепленным с Х-хромосомой гипофосфатемическим рахитом концен­трация 1,25(OH)2Dв сыворотке нормальна или понижена. Поскольку гипофосфатемия слу­жит мощным стимулятором почечной 25(ОН)D-1a-гидроксилазы, концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке должна быть высокой. Поэтому даже нормальная концентрация этого соединения в сыворотке свидетельствует о функциональном нарушении в системе 25(OH)D-1a-гидроксилазы. В некоторых случаях комбинация кальцитриола с фосфатны­ми добавками обладает лучшим терапевтическим эффектом, чем сам фосфат ( гл.337). У больных с хронической почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (ско­рость клубочковой фильтрации выше 30 мл/мин) и сниженным клиренсом фосфата гипер­фосфатемия и ацидоз играют важную роль в уменьшении почечной продукции 1,25(OH)2D, несмотря на высокую концентрцию паратиреоидного гормона в крови. По мере прогрес­сирования деструкции коркового слоя почек резервы 25(OH)D-1a-гидроксилазы истоща­ются так, что почки уже не в состоянии вырабатывать достаточные для поддержания каль­циевого гомеостаза количества 1,25(OH)2D даже при нормальной концентрации фосфора в сыворотке. В таких условиях заместительная терапия кальцитриолом особенно эффек­тивна ( гл.337).

У больных с гипопаратиреозом и псевдогипопаратиреозом содержание 1,25(OH)2Dв сыворотке в среднем ниже нормы, хотя разброс индивидуальных показателей перекрыва­ет границы нормальных колебаний. Назначение таким больным с гипокальциемией не­больших заместительных доз кальцитриола (0,25—1 мкг/сут; гл.336) дает положитель­ный эффект даже в случаях более высоких, чем в норме, концентраций 25(OH)Dв сыворот­ке. Эти данные согласуются с представлением о том, что у больных с гипопаратиреозом или псевдогипопаратиреозом из-за отсутствия паратиреоидного гормона или выпадения ею влияния нарушена функция почечной 25(OH)D-1a-гидрокснлазы. Пока неясно, до ка­кой степени можно нормализовать концентрацию 1,25(OH)2Dв сыворотке путем ликви­дации гипофосфатемии.

У больных с остеомаляцией, вызванной опухолью (онкогенной), содержание фосфора и 1,25(OH)2Dв сыворотке снижено; предполагают, что эти опухоли секретируют вещество (или вещества), обусловливающие потерю фосфора с мочой и торможение синтеза 1,25(OH)2D. После удаления опухоли содержание фосфора и 1,25(OH)2Dв сыворотке нор­мализуется.

При патологических состояниях, аналогичных гипервитаминозу D, таких как саркои­доз (и другие хрони ческие гранулематозные заболевания), лимфомы, идиопатическая ги­перкальциурия и синдром Уильямса, нарушено превращение 25(OH)Dв 1,25(OH)2D ( табл.335-2). Гиперкальциемия при саркоидозе связана с повышенным уровнем 1,25(OH)2Dв сыворотке; саркоидные гранулемы нерегулируемо превращают 25(OH)Dв 1,25(OH)2D. Последний синтезируется также макрофагами из легочных альвеол больных саркоидозом. Кроме того, даже нормальные легочные макрофаги в путствии липополисахаридов из клеточных оболочек грамотрицательных бактерий или гамма-интсрферона начинают пре­вращать 25(OH)Dв 1,25(OH)2D. У большинства больных с опухолевой гиперкальциемией концентрации 1,25(OH)2Dв сыворотке понижены ( табл.335-2). Исключение составля­ют больные с некоторыми видами лимфом (включая Т-клеточные, смешанные гистноцитарно-лимфоцитарпые и В-клеточные иммунобластные лимфомы), гиперкальциемия у ко­торых протекает на фоне повышения концентрации 1,25(OH)2D. В одном из наблюдений после хирургического удаления солитарной лимфомы селезенки содержание 1,25(OH)2Dи кальция в сыворотке быстро понизилось до нормы, что свидетельствуете нерегулируемом превращении 25(OH)Dв 1,25(OH)2Dклетками лимфомы. У больных с первичным гипер­паратиреозом существует прямая связь между повышенной концентрацией 1,25(OH)2Dв сыворотке, гиперкальциурией и нефролитиазом. Подобно этому, всасывание кальция в кишечнике оказывается неадекватно высоким в некоторых случаях идиопатической ги­перкальциурии. Примерно у 30% таких больных повышена и концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке. Эти данные не противоречат гипотезе, согласно которой усиленное всасыва­ние кальция в тонком кишечнике обусловлено чрезмерной продукцией 1,25(ОН)2D. У де­тей, страдающих гиперкальциемией и надклапанным стенозом аорты, задержкой психи­ческого развития и с «лицом эльфа» (синдром Уильямса) концентрация 1,25(OH)2Dв сыворотке также повышена. Обусловлено ли это изменением синтеза или распада 1,25(OH)2D, неясно.

Фармакология витамина Dи его метаболитов

Имеющиеся в продаже препараты витаминов содержат по 400 MEвитамина D2 или D3. В больших дозах витамин D (кальциферол) выпускается в виде капсул и таблеток (50 000 ME), в масляном растворе (500 000 МЕ/мл) и в растворе для перорального приме­нения (8000 МЕ/мл). После однократного приема внутрь 50 000 MEвитамина D концен­трация его в крови повышается через 12—24 ч с менее 10 нг/мл до 50—100 нг/мл. Период его полужизни в плазме равен примерно 2 дням. Концентрация 25(OH)Dи 1,25(OH)2Dне меняется. При дефиците витамина D введение его дважды в неделю по 50 000 MEв течение нескольких недель восстанавливает нормальную концентрацию 25(OH)Dв сыворотке; при наличии вторичного гиперпаратиреоза содержание 1,25(OH)2Dвозрастает выше нормы (до 250 нг/мл). 25(OH)D, (кальцифедиол) выпускается в капсулах, содержащих 20 или 50 мкг. Это соединение может быть полезным при дефиците витамина D [низкая концентрация 25(OH)D] у больных с тяжелым нарушением функции печени. В фармакологических дозах его применяют при нарушении метаболизма 25(OH)D. Считают, что в таких дозах 25(OH)D3 оказывает эффект, взаимодействуя с рецепторами 1,25(OH)2D. 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) выпускается в капсулах по 0,25 или 0,5 мкг. Кальцитриол эффективен при лечении различ­ных нарушений кальциевого обмена ( гл.341). Сильным агонистом 1,25(OH)2D3явля­ется также 1a-гидроксивитамин D3 [1(OH)D3]. По строению этот аналог идентичен природно­му почечному гормону, за тем лишь исключением, что лишен ОН-группы у С25 (335-5). У человека он быстро превращается в печени в 1,25(OH)2D3. Этот аналог используют в странах Европы и в Японии.

При химических воздействиях на молекулу витамина D, приводящих к повороту коль­ца А на 180", С3-b-ОН принимает геометрическое положение, имитирующее положение С1-a-ОН ( 335-5). К соответствующим соединениям, называемым аналогами псевдо-1a-гидроксивитамина D, относятся дигидротахистерол и 5,6-транс-витамин D3. При рав­ных количествах (по весу) эти аналоги слабее, чем витамин D или 1,25(OH)2D3, стимулиру­ют транспорт ионов кальция в кишечнике. Однако поскольку для приобретения активнос­ти в отношении кишечного транспорта кальция нет необходимости в их почечном 1a-гидроксилировании, активность этих препаратов при патологических состояниях, оказываю­щих отрицательное воздействие на почечную 25(OH)D-1a-гидроксилазу (гипопаратиреоз и хроническая почечная недостаточность), в 3—10 раз превышает активность витамина D. В печени эти аналоги быстро превращаются в соответствующие 25-гидроксипроизводныс, которые и представляют собой биологически активные формы.

Паратиреоидный гормон

Физиология.Функция паратиреоидного гормона заключается в поддержании концен­трации кальция во внеклеточной жидкости. Он действует непосредственно на кости и поч­ки и опосредованно — на кишечник, влияя на синтез 1,25(OH)2D3, что повышает уровень кальция в сыворотке. Продукция паратиреоидного гормона строго регулируется концен­трацией ионизированного кальция в сыворотке. Эта система обратной связи — один из важнейших гемостатических механизмов, жестко регулирующих уровень кальция во внек­леточной жидкости. Любой тенденции к гипокальциемии, которая могла бы возникнуть при недостаточном содержании кальция в диете, противодействует повышение скорости секреции паратиреоидного гормона. В результате:1) возрастает скорость растворения ми­нерального вещества кости, что приводит к увеличению поступления кальция из костей в кровь;2) снижается почечный клиренс кальция, что способствует возвращению во внекле­точную жидкость большего количества фильтруемого в клубочках кальция;3) увеличива­ется всасывание кальция в кишечнике. Физиологическое значение трех этих эффектов па­ратиреоидного гормона — стимуляции транспорта кальция в костях, почках и кишечни­ке — неясно. Большинство данных свидетельствует о том, что быстрые изменения уровня кальция в крови определяются действием гормона на кости и в меньшей степени — на по­чечный клиренс кальция. С другой стороны, длительное поддержание кальциевого балан­са определяется, по-видимому, влиянием гормона на уровень 1,25(OH)2D3и, следователь­но, на эффективность всасывания кальция в кишечнике. Изучение кинетики кальция пока­зывает, что ежесуточно между внеклеточной жидкостью и костью перемещается до 500 мг кальция (огромное количество, если учесть общее содержание кальция во внеклеточной жидкости), причем главным регулятором этого перемещения служит паратиреоидный гор­мон. Действие последнего направлено на быстрое восстановление концентрации кальция

335-5. При обработке витамина D йодом (I2) или восстановлением Н2 кольцо А моле­кулы витамина поворачивается на 180°, что приводит к пространственной переориента­ции 3b-ОН-группы в псевдо-1a-ОН-положение. Такие соединения, 5,6-трансвитамин D3 и дигидротахистерол (ДГТ,), называют псевдо-1a-гидроксианалогами витамина D. 1(OH)D3 представляет собой синтетический аналог 1,25(OH)2D3, лишенный С25ОН. Все эти соедине­ния — 1(OH)D3, 5,6-трансвитамин D3 и ДГТ3— в печени подвергаются С25-гидроксилированию и лишь после этого приобретают биологическую активность.

в крови ценой деструкции кости и высвобождения минералов. Однако большое значение в быстрой регуляции уровня кальция в крови может иметь и влияние паратиреоидного гор­мона на почки, направленное на сохранение кальция путем усиления реабсорбции филь­труемого иона.

Паратиреоидный гормон оказывает на кости двоякое действие; под его влиянием про­исходят замещение кальция и реконструкция кости. Скорость выхода кальция из кости в кровь возрастает уже через несколько минут после введения паратирео­идного гормона, но высвобождению кальция предшествует быстрый отток его из крови, по-видимому, в костные клетки. С другой стороны, более длительное влияние паратирео­идного гормона, сводящееся главным образом к увеличению числа и активности остеок­ластов и общему ускорению реконструкции кости, проявляется лишь через несколько ча­сов после его введения. Помимо действия на костную ткань, паратиреоидный гормон вы­зывает повышение синтеза белка, сохраняющееся в течение нескольких часов после введе­ния гормона. Пока неясно, отражают ли две группы эффектов паратиреоидного гормона непрерывную последовательность его действия с общим начальным биохимическим меха­низмом или они не зависят друг от друга. Принято считать, что рецепторами паратирео­идного гормона обладают только остеобласты, но не остеокласты.

Химия.Расшифрованы полные аминокислотные последовательности основных форм

335-6. Схема, иллюстрирующая аминокислотную последовательность паратиреоид­ного гормона человека, быка, крысы и свиньи.

паратиреоидного гормона крупного рогатого скота, свиньи, крысы и человека. Все эти пептиды представляют собой одноцепочечную структуру, состоящую из 84 аминокислот­ных остатков. Молекула гормона лишена цистеина или цистина. Как показано на 335-6, три вида гормона имеют сходные последовательности.

Определены те структурные особенности, которые необходимы для связывания гор­мона с рецепторами и, следовательно, его биологической активности. Синтетические фраг­менты, содержащие аминоконцевую последовательность, воcпроизводят известные влия­ния гормона на транспорт ионов кальция в почках и костях, а также (путем стимуляции почечной 25-гидроксивитамин D-1a-гидроксилазы) на всасывании кальция в кишечнике. Поскольку рецепторами паратиреоидного гормона обладают остеобласты и фиброблас­ты, но не остеокласты, стимуляция этим гормоном резорбции кости остеокластами — эф­фект непрямой.

Укорочение фрагментов с аминоконца вначале приводит к потере способности вызы­вать биологическую реакцию, а затем уже сродства к рецепторам. Пептид 7—34 является конкурентным ингибитором как связывания активного гормона с рецепторами invitro, так и реакции почек на гормон, в том числе повышения экскреции циклического АМФ и клиренса фосфата. В некоторых тест-системах invivoблокируется и быстрая мобилизация кальция из костей.

Любой фрагмент паратиреоидного гормона, чтобы оказать биологическое действие на кости и почки, должен содержать непрерывную пептидную последовательность, начи­ная со 2-го остатка — валина и до 26-го остатка — лизина.

Эти данные представляют особый интерес в связи со сложностью биосинтеза и пери­ферического метаболизма паратиреоидного гормона.

335-7. Схематическое изображение биосинтеза, секреции и периферического метабо­лизма паратиреоидного гормона, а также значения этих процессов для гетерогенности им­мунореактивного паратиреоидного гормона в крови ( текст).

Биосинтез включает начальную трансляцию специфической информационной РНК (иРНК) паратирео­идного гормона в полипептид, состоящий из 115 аминокислот — препропаратиреоидный гормон (пре-проПТГ), вслед за чем происходят специфические посттрансляционные расщепления. Первое расщеп­ление (1) осуществляется уже в первые секунды синтеза в эндоплазматическом ретикулуме или вблизи него; при этом удаляется 25-членный специфический для препроПТГ пептид, или лидерная последова­тельность (показана тонкой прямой линией). На продукт, проПТГ, состоящий из 90 аминокислот, дей­ствует вторая специфическая пептидаза (пептидазы), которая удаляет еще один специфический пептид (показанный ломаной линией) с образованием ПТГ. (Возможен и другой путь — проПТГ превращает­ся в ПТГ после упаковки в секреторные гранулы.) ПТГ, состоящий из 84 аминокислотных остатков [показанный жирной линией с М-(амино) и С-(карбокси) концами]— главный продукт клеточной сек­реции, происходящей путем экзоцитоза содержащих гормон секреторных гранул (показано жирной стрелкой). Имеются некоторые сообщения, согласно которым существует и альтернативный путь сек­реции: аминоконцевые (N-) и карбоксиконцевые (С-) фрагменты молекулы образуются в ходе дальней­шего протеолитического процессинга в клетке с последующим выходом их в кровь (пунктирные стрел­ки). Предположения (пока не доказанные), касающиеся выхода из клетки в кровь предшественников или фрагментов, показаны пунктирными стрелками с вопросительным знаком. Периферический мета­болизм включает поглощение интактного гормона некоторыми органами (наиболее вероятно, печенью и почками), где происходит третье расщепление (3). Считают, что это последнее расщепление приводит к образованию аминоконцевого (N-) и карбоксиконцевого (С-) фрагментов. Карбоксиконцевои фраг­мент возвращается в кровь, откуда он элиминируется медленнее, чем интактный гормон. Поэтому кон­центрация карбоксиконцевого фрагмента выше, чем интактного ПТГ. Судьба аминоконцевого фраг­мента, предположительно образующегося в процессе периферического метаболизма, остается неизвес­тной. Требует выяснения также вопрос об относительном значении периферического метаболизма и непосредственного высвобождения фрагментов из железы для гетерогенности паратиреоидного гор­мона в крови.

Биосинтез, секреция, метаболизм и механизм действия.На пути от транскрипции генов и трансляции до окончательной упаковки 84-членного пептида в предназначенные к сек­реции гранулы идентифицирован ряд более крупных молекулярных форм гормона ( 335-7). Самая ранняя из прекурсорных форм, называемая препропаратиреоидным гормоном, состоит из 115 аминокислотных остатков; эта молекулярная форма превращается в промежуточную форму из 90 аминокислотных остатков, называемую пропаратиреоидным гормоном. Подробности внутриклеточной регуляции биосин­теза неизвестны. Такой сложный путь от первоначального синтеза в виде более крупной молекулы, которая затем еще до секреции уменьшается в размерах в результате нескольких расщеплений, свойствен не только паратиреоидному гормону, но и другим полипептидам и белкам, предназначенным к секреции из клеток. Гидрофобные участки препропаратиреоидного гормона сходны с преучастками других секретируемых клетками белков и могут играть роль посредников, направляющих их транспорт от мест синтеза на полирибосомах через ци­тоскелет в секреторные гранулы. Гены бычьего, крысиного и человеческого паратиреоидного гормона клонированы, и их структуры расшифрованы. В структурах генов разных видов, рав­но как и в кодируемых ими белках, имеется высокая степень гомологии.

Секреция паратиреоидного гормона контролируется концентрацией ионов кальция в крови, а именно фракцией ионизированного кальция. При снижении концентрации каль­ция с нормальной до 75—80 мг/л (по данным определения общего кальция) скорость секре­ции гормона постепенно возрастает до максимальной, которая в 5 раз превышает исход­ную. Секреция гормона возрастает под влиянием b-адренергических агонистов и агонис­тов рецепторов-2 гистамина, но физиологическое значение этих стимуляторов не установ­лено. Больше того, такие средства, как пропранолол или циметидин, не всегда снижают уровень паратиреоидного гормона в сыворотке.

Магний может изменять секрецию в том же направлении, что и кальций. Хотя физио­логические колебания концентрации магния вряд ли отражаются на секреции околощито­видных желез, резкий дефицит внутриклеточного магния нарушает секрецию гормона.

Гормон, секретируемый invivoнормальными околощитовидными железами быка и человека и паратиреоидными аденомами, не отличается по иммунологическим критериям и размерам молекулы от 84-членного пептида (мол. масса 9500), экстрагируемого из желез. Однако большая часть иммунореактивного материала, обнаруживаемого в периферичес­кой крови человека и животных (бык, свинья), имеет меньшие размеры, чем экстрагируе­мый или секретируемый гормон. Основные циркулирующие фрагменты иммунореактив­ного гормона (мол. масса приблизительно 7000) лишены важнейшей аминоконцевой пос­ледовательности, определяющей биологическую активность, и, следовательно, представ­ляют собой биологически неактивные фрагменты гормона.

Расщепление нативного пептида эндопептидазой должно было бы приводить к появ­лению и второго фрагмента с мол. массой 2000—3000, который соответствует аминокон­цевой биологически активной части гормона. Однако путствие в крови такого амино­концевого фрагмента не доказано. Неясно также, что определяет появление в крови фраг­мента (фрагментов) гормона — периферический его метаболизм или непосредственная сек­реция (как и интактного гормона) железой, и является ли периферический метаболизм только катаболическим процессом, ведущим к разрушению гормона, или он приводит к образо­ванию активного аминоконцевого фрагмента паратиреоидного гормона. Последние дан­ные указывают на то, что основными местами периферического метаболизма гормона слу­жат печень и почки. Расщепление его в этих органах могло бы регулировать концентра­цию гормонально-активных полипептидов в крови ( 335-7). В свою очередь на пе­риферический метаболизм могли бы влиять такие патологические процессы, как почечная недостаточность или тяжелая дисфункция печени.

Скорость клиренса секретируемого 84-членного пептида в крови превышает таковую меньшего биологически неактивного фрагмента (фрагментов), образующихся в результа­те периферического метаболизма. Следовательно, результаты определения уровня парати­реоидного гормона в крови с помощью большинства иммунологических методов дают лишь приблизительное представление об активности околощитовидных желез, а не пря­мую оценку количества биологически активного гормона, поскольку основную циркули­рующую форму иммунореактивного гормона составляют именно биологически инертные фрагменты, а не интактный гормон. Изменение скорости продукции пли клиренса фраг­ментов может сказываться на концентрации иммунореактивного гормона даже в отсутст­вие сдвигов в скорости гормональной секреции. Такое расхождение между концентрация­ми иммунореактивного и биологически активного гормона встречается, например, при почечной недостаточности, так как почки, по-видимому, играют основную роль в экскре­ции гормональных фрагментов из организма.

Биохимическое действие паратиреоидного гормона включает его влияние на адени­латциклазу клеток-мишеней. Стимуляция активности этого фермента при специфическом взаимодействии гормона с мембраной клетки-мишени приводит к повышению внутрикле­точного уровня циклического АМФ ( также гл.67). Паратиреоидный гормон взаимо­действует с комплексом специфический рецептор — аденилатциклаза на плазматической мембране клетки. Этот комплекс состоит из гормонального рецептора, каталитической ферментной единицы (аденилатциклазы) и регуляторного белка (G- или N-белок), связы­вающего гуаниловые нуклеотиды (ГТФ или ГДФ) ( гл.67). Этот последний белок состо­ит из a-субъединиц, связывающих ГТФ или ГДФ, и b-субъединиц, которые диссоциируют отбелка, когда a-субъединицы связывают ГТФ и вновь поединяются к белку, когда a-субъединицы связывают ГДФ. Будучи связанной с ГТФ, a-субъединицакомплексируется с аденилатциклазой, что приводит к активации последней и увеличению скорости образо­вания циклического АМФ из АТФ. Гидролиз ГТФ до ГДФ на a-субъединице обусловли­вает реассоциацию субъединиц G-белка и снижение активности аденилатциклазы. Корот­ко говоря, связывание гормона с рецептором запускает цикл связывания ГТФ a-субъединицей и активирует фермент.

После введения паратиреоидного гормона повышение уровня циклического АМФ в моче предшествует сколько-нибудь заметному увеличению экскреции фосфата. Подобно этому, действие на активность аденилатциклазы кости можно обнаружить уже в течение первой минуты после добавления паратиреоидного гормона к суспензии костных клеток. Кроме того, введение дибутирил-циклического АМФ имитирует действие паратиреоидно­го гормона у паратиреоидэктомированных животных. Дибутирил-циклический АМФ вызывает повышение уровня кальция в сыворотке, снижение содержания в ней фосфата и увеличение экскреции кальция, фосфата и гидроксипролина с мочой.

Механизм, посредством которого повышенная внутриклеточная концентрация цик­лического АМФ обусловливает сдвиги в транслокации ионов кальция и фосфата, неизвес­тен. В отдельных чувствительных к гормону тканях, где гормон действует через механизм циклического АМФ, обнаружена стимуляция протеинкиназ, которые в свою очередь обес­печивают фосфорилирование белков, инициирующих гормональный эффект.

Каков бы ни был этот механизм, но первый физиологический эффект (возникающий в течение нескольких минут) паратиреоидного гормона — это гипокальциемия, связанная с оттоком кальция из крови в клетки (по всей вероятности, костные). Таким образом, «вто­рым посредником» действия паратиреоидного гормона в клетках-мишенях может быть как циклический АМФ, так и кальций.

Патофизиология.При гиперпаратиреозе наблюдается чрезмерная продукция парати­реоидного гормона опухолями околощитовидной железы или гиперплазированными же­лезами, причем гиперплазия затрагивает все железы. Избыток гормона приводит к гипер­кальциемии вследствие ускорения всасывания кальция в кишечнике [повышение синтеза 1,25(OH),DJи снижения почечного клиренса кальция. У большинства больных возраста­ет также резорбция костной ткани; кругооборот компонентов кости увеличивается у всех больных, но у многих из них процессы резорбции преобладают над процессами образова­ния кости. Реакции отдельных тканей-мишеней (кишечник, почки и кости) на избыток гор­мона у больных обнаруживают индивидуальные колебания; факторы, обусловливающие различие этих реакций у разных больных, остаются неизвестными ( гл.336).

В результате влияния избыточных количеств паратиреоидного гормона па реабсорб­цию фосфата в почечных канальцах возникает гипофосфатемия, которая в свою очередь усиливает гиперкальциемию отчасти за счет повышения как синтеза 1,25(ОН)2D3, так и чувствительности кости к резорбции. Гипофосфатемия может также препятствовать нор­мальной минерализации кости, что создает смешанную картину повышенной резорбции и недостаточной минерализации на соседних участках костей скелета.

Гипопаратиреоз сопровождается гипокальциемией и гиперфосфатемией, т. е. сдвига­ми, обратными тем, которые наблюдаются при избытке гормона ( гл.336).

Кальцитонин ( гл.334)

Кальцитонин —это пептидный гормон, обладающий мощным гипокалиемическим и гипофосфатемическим действием, который во многих отношениях выступает в роли физи­ологического антагониста паратиреоидного гормона. Кальцитонин уменьшает резорбцию костей и влияет на почки противоположным по сравнению к паратиреоидным гормоном образом, т. е. увеличивает клиренс кальция. Эффекты кальцитонина опосредуются стиму­ляцией связанной с мембранами аденилатциклазы в разных клетках почек и костей, обла­дающих рецепторами к этому гормону. Чувствительность разных клеток почечных канальцев к кальцитонину, паратиреоидному гормону и вазопрессину неодинакова. В некото­рых сегментах нефрона клетки реагируют на все три гормона, но в других — только на один или два из них. Среди костных клеток рецепторами кальцитонина обладают остео­класты.

У млекопитающих основным источником гормона служит щитовидная железа, а клет­ки, синтезирующие кальцитонин, происходят из ткани нервного гребешка. Во время эмбри­огенеза эти клетки мигрируют в ультимобрахиальное тельце, которое образуется из послед­него брахиального мешка, почему и называется ультимобрахиальным. У низших позвоноч­ных ультимобрахиальное тельце остается отдельным органом, анатомически несвязанным со щитовидной железой. У млекопитающих же это тельце или железа, сливается со щитовид­ной железой и включается в нее. Кальцитонин обнаружен у позвоночных всех классов.

Природные кальцитонины состоят из пептидной цепи, насчитывающей 32 аминокис­лотных остатка. Аминокислотные последовательности в гормонах разных видов сущес­твенно различаются. В организме для проявления биологической активности необходима, по-видимому, вся 32-членная цепь, хотя в системах invitroфункционируют и фрагменты гормона. Факторы, регулирующие синтез кальцитонина, неизвестны. В равных по весу количествах кальцитонин лосося в 25—100 раз сильнее снижает уровень кальция в сыво­ротке млекопитающих, чем другие формы этого гормона. Например, у человека лососе­вый гормон по крайней мере в 10 раз активнее человеческого кальцитонина. Большая би­ологическая активность кальцитонина лосося отчасти может объясняться его медленным клиренсом, но он и более прочно связывается с рецепторами. Кальцитонин синтезируется в виде молекулы-предшественника, которая в 4 раза больше самого гормона. При анализе последовательности кодирующих участков гена кальцитонина крысы обнаружили по край­ней мере два соседних с кальцитонином пептида, которые отделяются от гормона основ­ными остатками. По аналогии с общим предшественником для АКТГ и эндорфина можно думать, что эти пептиды секретируются вместе с кальцитонином и оказывают эффекты, которые могли бы объяснить, например, некоторые патофизиологические особенности синдромов, обусловленных избыточной продукцией кальцитонина. Имеются два гена каль­цитонина — aи b, расположенные на 11-й хромосоме в общей области генов бета-глобина и паратиреоидного гормона. Транскрипция гена кальцитонина — сложный процесс. С b-гена транскрибируются две разные информационные РНК; одна транслируется в предшествен­ник кальцитонина, а другая — в особый продукт: пептид, связанный с геном кальцитони­на (ПСГК). Синтез ПСГК сопровождает любую экспрессию мРНК кальцитонина, напри­мер, при медуллярном раке щитовидной железы. Ген bтранскрибируется в информацион­ную РНК ПСГК в центральной нервной системе млекопитающих, где ПСГК может вы­полнять роль нейротрансмиттера. У человека в отличие от животных экспрессия b-гена не обнаружена, но предположительно существует.

Секреция кальцитонина находится под непосредственным контролем уровня кальция в крови: при увеличении содержания кальция концентрация кальцитонина повышается, а при падении снижается. Попав в кровь, кальцитонин быстро исчезает из нее, период его полужизни 2—15 мин.

Концентрация кальцитонина в периферической крови здоровых людей ниже, чем у животных многих видов. Базальный и стимулированный уровни иммунореактивного каль­цитонина у женщин ниже, чем у мужчин, а тенденция к снижению этих уровней с возрас­том у женщин выражена в большей степени.

Физиологическая роль кальцитонина не совсем понятна. У животных кальцитонин снижает содержание в крови как кальция, так и фосфата; в основе этого действия лежит торможение резорбции костной ткани. Увеличение клиренса кальция и фосфора с мочой под действием кальцитонина лишь усиливает проявления его влияния на резорбцию кос­тей. В свою очередь регуляция продукции кальцитонина кальцием сыворотки крови моду­лирует действие гормона на почки и кость. Таким образом, представление о роли кальци­тонина в защите от гиперкальциемии основано на гипокальциемических его эффектах, реализующихся в ответ на гиперкальциемию.

Однако у здоровых взрослых людей роль кальцитонина остается неясной. У человека даже крайние колебания продукции гормона не сопровождаются заметными сдвигами в метаболизме кальция и фосфата. Нет также определенных симптомов, которые можно было бы отнести за счет недостаточности (у тиреоидэктомированных больных, получающих заместительную терапию только тироксином) или избытка (у больных с секретирующей кальцитонин опухолью — медуллярным раком щитовидной железы) кальцитонина. При последнем заболевании больные страдают от множества тяжелейших последствий злока­чественного роста ( гл.334), но кальциевый или костный метаболизм у них не наруша­ется, вероятно, потому, что они приобретают резистентность к влиянию кальцитонина на кости скелета.

Поэтому в настоящее время интерес врачей сосредоточен на применении кальцитони­на в качестве терапевтического средства или использовании результатов его радиоимму­нологического определения для выявления медуллярного рака ( гл.334). Кальцитонин с успехом применяют для лечения больных с костной болезнью Педжета.

Причина большинства проблем - нарушение работы щитовидной железы.

Постарайтесь прочитать еще немножно заумных словов о том что и как лежит в основе проблем...

Нормальная функция щитовидной железы направлена на секрецию L-тироксина (Т4) и 3,5,3-трийод-L-тиронина (Т3)— йодированных аминокислот, которые представляют собой активные тиреоидные гормоны и влияют на разнообразные метаболические процес­сы (324-1). Заболевания щитовидной железы проявляются качественными или коли­чественными изменениями секреции гормонов, увеличением размеров органа (зоб) или тем и другим вместе. Недостаточность секреции гормонов приводит к развитию синдрома гипотиреоза, или микседемы, главной особенностью которого служит снижение калорических затрат (гипометаболизм). Напротив, чрезмерная секреция активных гормо­нов вызывает появление гиперметаболизма и других признаков синдрома, называемого гипертиреозом, или тиреотоксикозом. Увеличение массы щитовидной же­лезы (составляющей у взрослого человека в норме 15—25 г) может быть диффузным или очаговым. Диффузное увеличение необязательно должно быть полностью симметричным. Обычно правая доля железы увеличивается больше, чем левая. Такое увеличение может сопровождаться повышенной, нормальной или сниженной секрецией гормонов, что опре­деляется причиной заболевания. Истинно очаговое увеличение отражает, как правило, наличие новообразований, будь то добро- или злокачественных. Первые иногда обусловливают гиперсекрецию тиреоидных гормонов и гипертиреоз, тогда как при злокачествен­ных опухолях это наблюдается очень редко. Зоб любого типа может привести к сдавлению соседних структур шеи и средостения.

Эмбриология, анатомия человека человека и гистология

Щитовидная железа человека развивается в эмбриогенезе из выпячивания глоточно­го эпителия и клеток латеральных глоточных карманов. Постепенно опускаясь по средней линии, зародышевая щитовидная железа формирует щитоязычный проток, который тя­нется от слепого отверстия у основания языка до перешейка железы. По ходу этого тракта могут сохраняться остатки ткани в виде «язычной щитовидной железы», щитоязычных кист и узлов или структуры, прилегающей к перешейку щитовидной железы и называемой пирамидальной долей. Последняя обычно видна только в случае увеличения остатка железы. У некоторых людей единственной функционирующей тиреоидной тканью может быть «язычная щитовидная железа», секреция которой бывает либо достаточной, либо недостаточной для сохранения нормального метаболического (эутиреоидного) ста­туса. Аплазия щитовидной железы и функциональная недостаточность эктопической ти­реоидной ткани служат причиной спорадического неонатального гипотиреоза, имеющего важное значение для здравоохранения вследствие частоты встречаемости (1 случай на 4000—5000 новорожденных) и способности отвечать на своевременно начатое лечение.

Щитовидная железа плода приобретает способность концентрировать и органифицировать йод примерно к 10-й неделе беременности. Вскоре после этого в крови уже удается определять как Т4, так и тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), концентрации кото­рых на протяжении II триместра беременности непрерывно возрастают. Увеличение уров­ня Т4 в сыворотке крови плода обусловлено как усилением секреторной активности щито­видной железы и появлением в плазме тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), так и повышением уровня ТТГ, отражающим созревание гипоталамуса плода и секрекцию им тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ). Материнский ТРГ легко проникает через плаценту и, по-видимому, играет роль в развитии гипофизарно-тиреоидной системы плода. Напро­тив, материнский ТТГ через плаценту не проникает. Т3 появляется в крови плода позднее, но также в течение II триместра, и его концентрация в крови и амниотической жидкости остается низкой вплоть до начала послеродового периода. В отличие от этого концентра­ция его аналога (реверсивного Т3, рТ3) ( 324-1) в крови плода и амниотической жидкости превышает таковую в крови матери. Эти различия отражают качественные осо­бенности метаболизма T4 у плода, которые рассматриваются ниже. Низкая концентрация Т3 в крови плода и амниотическое жидкости на фоне его высокой концентрации у матери свидетельствует о минимальном переносе Т3 от матери к плоду, что характерно и для Т4. Следовательно, основным тиреоидным гормоном, получаемым плодом, является Т4, про­дуцируемый собственной щитовидной железой плода. Таким образом, за исключением возможного влияния материнского ТРГ, гипофизарно-тиреоидная ось плода представляет собой функциональную систему, независимую от таковой у матери.

Нормальная щитовидная железа у взрослого человека состоит из соединенных пере­шейком двух долей и располагается кпереди и книзу от хрящей гортани. Фиброзные пере­городки делят железу на псевдодольки, которые в свою очередь состоят из везикул, назы­ваемых фолликулами, или ацинусами, окруженных сетью капилляров. В нор­ме стенки фолликула выстланы эпителиальными фолликулярными клетками кубической формы. Просвет фолликула заполнен белковым материалом, получившим название кол­лоид, который содержит специфический для щитовидной железы белок — тирео­глобулин, ответственный за синтез и накопление Т4 и Т3. В щитовидной железе пут­ствует и другая популяция клеток — С-клетки. Они служат источником кальцитонина, а их злокачественное перерождение приводит к медуллярному раку щитовидной железы.

Динамика тиреоидных гормонов: нормальная физиология

Понятие «динамика тиреоидных гормонов» означает комплекс процес­сов синтеза гормонов в щитовидной железе, их транспорта в крови, действия и метаболиз­ма в периферических тканях, а также комплекс регуляторных механизмов, определяющих нормальное обеспечение тканей тиреоидными гормонами. В этом разделе освещается нор­мальная физиология и биохимия динамики тиреоидных гормонов. Нарушения процессов транспорта, действия и метаболизма описываются в разделах, посвященных лаборатор­ным тестам или отдельным заболеваниям.

Синтез и секреция гормонов.Синтез тиреоидных гормонов зависит от поступления в щитовидную железу достаточного количества йода — составной части активных гормо­нов (Т4 и Т3), интактности путей метаболизма йода в железе и одновременного синтеза

324-2. Схема путей синтеза и секреции тиреоидных гормонов и механизмов супра- и интратиреоидной регуляции функции щитовидной железы.

Тонкими стрелками показаны пути метаболизма йода; жирными стрелками — стимулирующие влия­ния; пунктиром — ингибирующие влияния.

Обозначен и я: ТРГ — тиреотропин-рилнзинг гормон, ТТГ — тиреотропный гормон, И ПО — йодид-пероксидаза, Прот — тиреоидная протеаза, Пепт — тиреоидная пептидаза, МИТ — монойодтирозин, ДИТ — динодтирозин, T4— тироксин, Т3— 3, 5, 3 — трийодтиронин.

нормального белка, рецептирующего йод,— тиреоглобулина. Секреция достаточного ко­личества гормонов требует в свою очередь как нормальной скорости их синтеза, так и ин­теграции с протекающими в железе процессами гидролиза тиреоглобулина, в результате которых активные гормоны высвобождаются. Йод проникает в щитовидную железу из крови в форме неорганического или органического йодида. Существует два источника его поступления: первый — при дейодировании тиреоидных гормонов или насыщенных йодом агентов, попавших в организм человека; и второй — с пищей, водой или лекарственными препаратами. Раньше для населения континентальной части США считалось нормой пот­ребление с пищей примерно 200 мкг йода; этого было достаточно для поддержания кон­центрации йодида в плазме па уровне приблизительно 0,5 мкг/дл (5 мкг/л). Однако из-за путствия йода в некоторых пищевых продуктах и широкого распространения йодсодержащих лекарственных средств, витаминных препаратов и антисептиков среднее пот­ребление йода возросло до 1000 мкг в сутки, что привело к соответствующему повышению концентрации йодида в плазме крови. Йодид извлекается из плазмы щитовидной желе­зой, почками, а также слюнными железами и в желудочно-кишечном тракте, но, посколь­ку йодид, выделяющийся в просвет кишечника, подвергается реабсорбции, чистый его кли­ренс осуществляется только щитовидной железой и почками. В сущности щитовидная же­леза и почки конкурируют друг с другом за йодид плазмы. Почечный клиренс зависит в основном от скорости клубочковой фильтрации, и на него не влияют гуморальные факто­ры или концентрация йодида в плазме. Поэтому почки в норме являются пассивными учас­тниками этой конкуренции. Отсюда следует, что соотношение между скоростью поступле­ния йодида в щитовидную железу и скоростью его экскреции с мочой определяется актив­ностью именно щитовидной железы, а не почек.

Процессы синтеза и секреции активных тиреоидных гормонов можно разделить на четыре последовательных этапа (324-2). Первый включает активный транспорт йоди­да из плазмы в клетку щитовидной железы и в просвет фолликула. Скорость этого процес­са превышает скорость пассивной днффузии йода из железы. В результате щитовидная железа оказывается способной удерживать градиент концентрации для йодида (отноше­ние концентраций щитовидная железа/плазма) на весьма высоком уровне (до 500 и более в определенных условиях). Энергия для транспорта йодида черпается из фосфатных связей и поэтому зависит от окислительного фосфорилирования в железе. Второй этап биосинтеза гормонов включает окисление йодида в более реакционноспособную форму, способную йодировать тирозиновые остатки в молекуле тиреоглобулина — гликопротеида с мол. мас­сой около 650 000, который синтезируется клетками фолликулов. Окисление йодида осу­ществляется йодид-пероксидазой, использующей перекись водорода, которая образуется но ходу окислительного обмена в железе. Йодирование органических структур происхо­дит на границе между клеткой и коллоидом, где этому процессу подвергается в основном свежесинтезированный тиреоглобулин, поступающий путем экзоцитоза в просвет фолли­кула. В результате в составе пептида образуются неактивные предшественники гормонов — монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Затем эти йодтирозины вступают в реак­цию окислительной конденсации опять-таки с помощью пероксидазы. Данная реакция протекает внутри молекулы тиреоглобулина и приводит к образованию различных йодтиронинов, включая Т4 и Т3 Хотя в крови и путствуют небольшие количества тиреогло­булина, большая его часть некоторое время хранится в железе, играя роль запасной формы тиреоидных гормонов, или «прогормона». Высвобождение активных гормонов в кровь происходит путем пиноцитоза фолликулярного коллоида на апикальном краю клетки с образованием коллоидных капелек. Для этого процесса необходимо функционирование микротрубочек. Коллоидные капельки сливаются с тиреоидными лизосомами, образуя «фаголизосомы», в которых тиреоглобулин гидролизуется протеазами и пептидазами. Ко­нечный этап заключается в выделении свободных йодтиронинов — Т4 и Т3— в кровь. Един­ственным источником эндогенного Т4 служит щитовидная железа. В отличие от этого только около 20% образующегося в норме Т3 поступает из щитовидной железы; остальная его часть образуется во внетиреоидных тканях путем ферментативного отщепления 5-йода от на­ружного кольца молекулы Т. Неактивные йодтирозины, высвобождающиеся при гидро­лизе тиреоглобулина, отдают свой йод под действием внутритиреоидного фермента — дегалогеназы йодтирозинов. В норме высвобождающийся таким образом йод в основном реутилизируется в синтезе гормонов, но небольшая его доля все же теряется, поступая в кровоток («утечка йода»). В патологических условиях эта доля может возрастать.

Щитовидная железа способна концентрировать и другие одновалентные анионы, та­кие как пертехнетат, который имеется в виде радиоактивного изотопа — натрий [99mТc] пертехнетат. В отличие от йодида пертехнетат очень мало связывается органическими со­единениями. Поэтому он путствует в щитовидной железе только короткое время. Это свойство наряду с его коротким физическим периодом полураспада делает пертехнетат ценным радионуклидом для получения изображения щитовидной железы с помощью ме­тодов сцинтилляционного сканирования.

Перечисленные выше реакции служат объектом торможения различными химически­ми соединениями. Их обычно называют зобогенными веществами, поскольку в силу своей способности ингибировать синтез гормонов и косвенно стимулировать секре­цию ТТГ они вызывают образование зоба. Некоторые неорганические анионы, в том чис­ле перхлорат и тиоцианат, ингибируют механизм транспорта йодида и тем самым умень­шают доступность субстрата для образования гормонов. Однако развивающиеся в резуль­тате этого зоб и гипотиреоз можно предотвратить или ликвидировать достаточно больши­ми дозами йодида, которые обеспечивают поступление нужных его количеств в железу за счет простой диффузии. Широко используемые антитиреоидные средства, такие как про­изводные тиомочевины и меркаптоимидазола, оказывают на биосинтез гормонов более сложное воздействие. Эти вещества, равно как и некоторые производные анилина, инги­бируют первоначальное окисление (органическое связывание) йодида, снижая долю обра­зующегося ДИТ относительно МИТ и блокируя конденсацию йодтирозинов в гормональ­но-активные йодгиронины. Последняя реакция наиболее чувствительна. Таким образом, синтез гормонально-активных йодтиронинов может быть резко заторможен в условиях лишь небольшого снижения общего захвата йода щитовидной железой. В отличие от эффекта одновалентных анионов зобогенное действие ингибиторов органического связыва­ния йода не преодолевается большими его количествами. Действительно, некоторые сла­бые зобогенные вещества, такие как сульфонамиды и антипирин, при введении вместе с йодидом становятся почему-то даже более активными. Острое введение больших доз само­го йода тоже может приводить к блокаде органического связывания и реакции конденса­ции. В норме это действие (эффект Вольффа — Чайкоффа) транзиторно, но у некоторых здоровых лиц, длительно получающих йод, имеет место постоянное торможение синтеза гормонов, сопровождающееся развитием зоба с гипотиреозом (йодная микседема) или без него. Большинство больных с болезнью Грейвса, особенно перенесшие радиойодтерапию или хирургическую операцию, а также больные с болезнью Хашимото чрезвычайно чув­ствительны к блокирующему действию йодида, и при хроническом приеме йодидов у них развивается гипотиреоз. Точно так же высокую чувствительность обнаруживает и щито­видная железа плода, и поэтому во избежание зобного гипотиреоза у плода беременные женщины не должны получать больших доз йодида. Йодид в больших дозах может инги­бировать и протеолиз тиреоглобулина, т. е. высвобождение гормонов. Этот эффект легче всего проявляется в условиях гиперфункции щитовидной железы, и именно он определяет быстрое терапевтическое действие йодидов у большинства больных гипертиреозом. Ли­тий, вводимый ряду больных с депрессивными состояниями в виде карбонатной соли. ока­зывает несколько эффектов на внутритиреоидный обмен йода, один из которых заключа­ется в торможении секреции гормонов. Большие дозы дексаметазона также ингибируют секрецию гормонов и в сочетании с йодидом могут быстро уменьшать выраженность тирео­токсикоза.

Собачники уже покушали проблем с грудной клеткой, часто появляющейся у тяжелых пород, бульдогов, например...

Синдром плоской грудной клетки (синдром «пловца», «черепашья» грудь).

Эта аномалия заключается в том, что в 3-4-недельном возрасте щенки ползают, распластанные на животе, и не могут подняться на ноги. У людей подобная деформация грудной клетки называется кифоз и вызывает впоследствии сплющивание сердца и лёгких. Это нарушение развития щенков (иначе называемое воронкообразной деформацией грудной клетки, впалой грудью или Pectus Excavatum) может диагностировать каждый, кто когда-либо видел пловцов.

Поскольку такие детеныши не могут, как другие щенки, прямо ставить лапы, они ходят (если вообще ходят) вихляющей походкой. Если данное нарушение не корректировать, то щенки никогда не будут ходить нормально, более того, станут калеками и их придется усыпить. Из-за того, что у них впалая грудная клетка, могут развиться заболевания легких и сердца.

Межреберные мускулы и мускулы диафрагмы щенков-пловцов не могут корректно взаимодействовать и правильно расслабляться, таким образом, объем грудной клетки становится меньше, и легкие не могут должным образом расправляться при вдохе. В результате в организм поступает меньше кислорода, и щенки начинают дышать чаще, иногда настолько часто, что возникает ощущение, что щенок задыхается. Такие щенки обычно погибают в возрасте от двух до четырех недель.

Однако этот дефект поддается успешному исправлению. Если щенка научить правильно стоять и ходить, его грудная клетка постепенно восстанавливает нормальные размеры и форму. Если же не принимать никаких мер, она останется плоской, а под растущей тяжестью тела будет расплющиваться все больше и больше.

Если щенки выживут до 3 недель, то существует вероятность того, что грудная клетка может вернуться к нормальной форме, или же она может остаться плоской на всю жизнь без очевидных побочных эффектов. Если сжатие грудной клетки не затронуло развитие сердца или легких, щенок имеет большие шансы на полноценную жизнь. Если щенок движется и играет, нормально дышит, и не быстро утомляется, то можно считать, что всё в порядке.

Данная аномалия закладывается при внутриутробном развитии, это установлено. Природа возникновения изучена недостаточно.

Диагностика: Синдром пловца можно обнаружить, начиная с одного часа до нескольких дней после рождения, с небольшого выравнивания груди или фактически изгиба в ребрах. Внимательный заводчик может заметить момент, в который сглаживается грудная клетка. Обычно проблему уже можно диагностировать между 2-10 днями от рождения; прощупывая грудную стенку пальцами. Но, дело в том, что надо иметь опыт или быть очень внимательным при осмотре щенков ежедневно. Явно это становится заметно к 10-14 дню, когда грудная клетка и рёбра уже сильно деформированные. Однако эти изменения можно определить и на второй день. Для новичков легче, если в помёте несколько щенков, тогда можно сравнивать, как у всех развивается рёберная и грудная часть и вовремя выявить пловца. Гораздо сложнее, если щенок один.

У новорожденных щенков есть хрящевые утолщение на рёбрах, после которых рёбра совсем мягкие. У нормального щенка они имеют округлую форму, а у будущего пловца за 1-2 суток в этом месте они изгибаются перпендикулярно по отношению к основной рёберной части и получается резкий угол, что создаёт проблему переворачиваться, и щенок постоянно лежит на животе, чем усугубляет положение. Пока хрящики совсем мягкие в первые дни и не происходит окостенение, они легко поддаются массажу и, переворачивая постоянно такого малыша, можно избежать этой проблемы. Но, если уже затронуты мышцы диафрагмы, они будут тянуть грудину в неправильное положение, и это, в свою очередь, исказит форму сердца, а также будет препятствовать правильному развитию легких. Передние лапы таких щенков располагаются под углом к туловищу. Присутствует сильное напряжение грудной мускулатуры при уплощенной грудной клетке, мускулатура крупа и задних конечностей также напряжена.

Причины (существует масса гипотез по этому вопросу):
- Нарушение обмена веществ, в результате которого происходит неправильное усвоение кальция и др. минеральных веществ.
- Недостаточность селена и витамина Е, необходимого для формирования мускулатуры.
- Избыточное потребление молока щенками, молочная мать постоянно находится в гнезде. По этой причине могут быть "пловцы" в повторяющихся пометах одной и той же суки.
- Неправильное устройство загона для выращивания. Плоская поверхность в родильном ящике - нет возможности изменить давление на грудную клетку.
- Дефицит калия в крови.
- Бактерии и вирусы. Поражение матки грибковыми и вирусными инфекциями может вызывать мускульную дистрофию у щенков.
- Наследственный аспект. Возможно как полигенное наследование признака, так и наследственная предрасположенность к его развитию.
- Неправильное питание суки во время беременности.
- Плохая экология.
- Слишком теплая температура в комнате для выращивания щенков, в результате щенки лежат в одном положении.
- Недоношенность.

Инциденты рождения щенков-пловцов, как правило, случайны. Неоднократное повторение вязки тех же родителей может ни разу больше не дать щенка-пловца. Изменение кормления суки также не увеличивало, но и не уменьшало риск рождения таких щенков.

Симптомы: Обычно заводчик замечает щенков-пловцов, когда проблема уже налицо. У щенков широкая плоская грудная клетка; конечности разъезжаются в стороны, вместо того, чтобы прямо стоять под корпусом, поэтому щенки передвигаются ползком. Их действия напоминают движения, совершаемые пловцами. Иногда ножки вытянуты назад, а малыши «плывут», как тюлени. Хотя в ряде случаев данный синдром развивается из-за скользкого покрытия на полу или воздействия других факторов окружающей среды, чаще всего он обусловлен наследственным дефектом. Щенки почти всегда лежат на животе. Если такого щенка положить на бок, он практически сразу переворачивается на живот. Как правило, такие щенки сразу же присасываются, не барахтаются на соске, и выглядят довольно симпатично.

В возрасте 10-14 дней щенки начинают приподниматься на ногах, сначала на передних, затем – на задних. И среди них может обнаружиться щенок, который пытается вставать на ноги, но в отличие от других, ему это не удается – он каждый раз падает и ползает на груди, делая передними конечностями «плавающие» движения. Грудная клетка у него деформируется: она расширена в стороны и уплощена снизу – так называемая «черепашья грудь». Другие однопометники быстро обгоняют такого щенка в развитии.

Итак, щенок-пловец имеет плоскую грудь и живот, перемещается, как правило, вывернув обе передние лапы под углом к грудной клетке. Возникает ощущение, что он плывет, отсюда и название синдрома. Задние конечности могут практически не двигаться, или их движения скованы. Во время сосания такие щенки могут прогибать спину.

Лечение: Eсли вовремя распознать синдром и принять меры то помочь можно, и такой щенок может вырасти нормальной собакой. Обычно, если не предпринимать никаких мер, щенок начинает задыхаться и погибает. Иногда, если синдром выражен не ярко, он может не вызвать сильного нарушения дыхательной функции, и щенок выживает самостоятельно.

Лечение должно быть начато, как можно скорее, и, в действительности, не очень сложное. Однако необходимо иметь время, чтобы поставить такого щенка на ноги. Сразу после рождения и в течение последующих дней необходимо проверять щенков. Если Вы заметите щенка, который все время находится на животе и у которого появились признаки плоской груди, максимум Вашего внимания должно быть сосредоточено на нем.

Хороший результат дает применение легкоусвояемого устричного кальция и катозала (стимулятор обмена веществ). Кальций играет незаменимую роль в жизнедеятельности организма, осуществляя процесс передачи нервных импульсов при сокращении скелетных и гладких мышц, мышц миокарда, участвуя в формировании костной ткани.

Во время сосания такого щенка-пловца необходимо укладывать на бок и следить, чтобы он не переворачивался на живот, возможно, даже удерживая его в таком положении. Скорее всего, щенок будет сопротивляться, но будьте настойчивы. Повторяйте это несколько раз в день. Массаж необходим щенку-пловцу 4-6 раз в день. Мать желательно убрать от щенков, допуская ее к ним только на время кормления, а в щенячий манеж, под тонкую подстилку, поместить шарики, скатанные из газеты, чтобы щенки не лежали на плоской поверхности. Важно не перегревать комнату. Положенная в центр бокса грелка заставит щенков двигаться в поисках тепла, и укладываться вместе, кладя голову и грудную клетку повыше, друг на друга. Следите, чтобы проблемный щенок не оказывался внизу. Если щенки, оставленные без суки, не сползаются вместе, значит, в комнате слишком тепло. Если они все время кучкуются и пищат, значит слишком холодно. Необходимо поддерживать комфортную температуру в комнате.

В тех случаях, когда "синдром пловца" проявляется только в мягкости ребер и грудины, его удается преодолеть довольно быстро дачей кальциево-витаминных препаратов, массажем и принудительным укладыванием щенка на бок. Но, если к этому добавляется слабость соединительных тканей, связок и, естественно, мускулатуры, то такого щенка бывает уже затруднительно поставить на ноги. Но и это возможно.

Упражнения для исправления дефекта синдрома «пловца»:

Для того чтобы избавиться от синдрома «пловца», детенышей ежедневно берут на руки и делают им массаж грудной клетки 4-6 раз в день, пытаясь придать ей правильную форму.

Берется картонная коробка из под яиц с ячейками, предназначенная для транспортировки яиц, сверху застилается легко стирающейся тканью. Для того чтобы добраться до матери, малышам все время приходится трудиться и развивать мышцы.

На полу раскладывают свернутые трубочкой полотенца или коврики, создавая холмы и долины, дабы щенки, преодолевая препятствия, накачивали мускулы. Такие упражнения будут полезными и для их здоровых однопометников.

Еще один способ - это плавание в воде, способствующее развитию мускулатуры и дыхательной системы. Один раз в день заставлять щенка плавать в ванне, придерживая его под грудь. После купания обязательно насухо просушить феном. Эти манипуляции помогут вернуть щенка к нормальному существованию.

Когда щенки спят, их надо перекладывать так, чтобы они лежали на боку, а не на брюшке. Всякий раз, входя в комнату, вы должены их переворачивать.

В тяжелых случаях приходится связывать передние лапы щенка в районе локтей таким образом, чтобы они приняли нормальное положение. Если и у задних лап неправильный постав, их тоже связывают. Таких щенков нельзя перекармливать. Чем раньше начать коррекцию, тем легче исправить дефект.

Каждый заводчик должен решить для себя, подвергнуть тяжело больного щенка-пловца эутаназии, или помочь ему выжить. Очевидно, что болевшие в тяжелой форме «пловцы» не должны использоваться в разведении. Но они могут стать хорошими домашними любимцами.

при копировании прямая активная ссылка на сайт http://bulldog-fill.com/ - обязательна!!!

К врожденным деформациям грудной клетки относятся

* воронкообразная
* плоская
* килевидная грудная клетка.

Наиболее часто встречается воронкообразная деформация грудной клетки. Она характеризуется вдавлением кости грудины внутрь, по направлению к позвоночнику. Внешне это представляется углублением нижней части грудной клетки и верхней части брюшной стенки в виде воронки. Боковые стенки этого вдавления образованы реберными хрящами, расположенными под прямым углом. Грудная клетка выглядит расширенной. Усилен изгиб грудного отдела позвоночника.

Причина воронкообразной деформации грудной клетки – аномалии развития диафрагмы и реберных хрящей. Воронкообразная грудь это не только косметический дефект внешности. Неправильное развитие грудной клетки вызывает смещение и сдавление внутренних органов, что приводит к различным нарушениям их функции. Возможно снижение верхней границы артериального давления и повышение нижней, повышение давления в крупных венах. В начале жизни дети чувствуют себя нормально. Но деформация постепенно нарастает с возрастом. Ребенок начинает отставать в физическом развитии, появляются вегетативные расстройства, нарушения со стороны легких. Максимальное развитие заболевание достигает к трем годам жизни.

Воронкообразную деформацию грудной клетки классифицируют по симметричности и по глубине воронки. В зависимости от глубины воронки имеется большее или меньшее смещение сердца.

* При первой степени глубина воронки до 2 см. Смещения сердца при этой степени не бывает.
* Вторая степень характеризуется глубиной воронки до 4 см. Сердце может быть смещено со своего обычного места на расстояние до 3 см.
* Глубина воронки более 4 см и смещение сердца более 3 см – это третья степень воронкообразной деформации грудной клетки.

По течению процесса и состоянию больного говорят о компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной стадии.

Лечение воронкообразной деформации грудной клетки. Консервативное лечение возможно при первой степени деформации. Только при этой степени можно попытаться задержать углубление процесса при помощи специальной гимнастики, занятий определенными видами спорта (плавание, волейбол, баскетбол, гребля). При второй и третьей степени деформации лечение оперативное. Операция проводится в возрасте пациента от 3 до 14 лет. Перед операцией ребенок должен быть обязательно подробно обследован, что бы не пропустить других заболеваний, которые могли вызвать деформацию. До операции проводится консервативное лечение. Предложено более 20 способов оперативного лечения. Чаще используются: операция по Лексеру. Грудина отсекается от ребер на уровне хрящей, разворачивается вокруг оси и сшивается как бы «наизнанку». Другой метод операции: резекция части реберных хрящей с последующим вытяжением грудины.

Килевидная деформация грудной клетки (куриная грудь). При этой деформации увеличен передне-задний размер грудной клетки. Грудина выступает вперед, а ребра присоединяются к грудине под острым углом. Общий вид напоминает куриную грудь или дно перевернутой лодки. Куриная грудь редко бывает врожденной, чаще это результат перенесенного рахита, туберкулеза позвоночника или других заболеваний. При килевидной грудной клетке значительных расстройств со стороны внутренних органов обычно не бывает.

Лечение килевидной деформации грудной клетки. Проводят лечение основного заболевания. Назначают физиотерапию, лечебную физкультуру, плавание. Если состояние пациента ухудшается, появляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, может понадобиться пластическая операция на грудной клетке (торакопластика).

Врожденные и приобретенные деформации грудной клетки у детей

(общие положения)

Врожденные и приобретенные деформации грудной клетки встречаются у 4% населения. В зависимости от степени своей выраженности, многие виды деформации грудины и ребер вызывают у пациентов функциональные нарушения со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Костные и хрящевые дефекты снижают защитную и каркасную функции грудной клетки. Косметические недостатки приводят к развитию выраженных психологических расстройств, дети становятся замкнуты в себе, сторонятся сверстников. Эти обстоятельства отрицательно сказываются на гармоничном развитии детского организма и социальной адаптации больных.

Все деформации грудной клетки (ДГК) разделяют на две группы: врожденные и приобретенные. Среди врожденных деформаций грудной клетки примерно 90% составляет воронкообразная и около 8% килевидная деформации. Синдром Поланда, врожденная расщелина грудины и изолированные деформации ребер наблюдаются в 2% случаев. К приобретенным деформациям грудной клетки относят все искривления ребер и грудины, возникшие после хирургических операций, травм и воспалительных процессов.

Этиология врожденных ДГК до конца не изучена. Все существующие на сегодняшний день теории возникновения деформаций грудной клетки можно разбить на три группы:

1. Теория неравномерного роста реберных хрящей и грудины;

2. Теории втяжения диафрагмой передней грудной стенки (укорочение грудинной части диафрагмы, сморщивание сухожильного центра диафрагмы, недоразвитие грудино-диафрагмальной связки и др.);

3. Дисплазия соединительной ткани или врожденная слабость передней грудной стенки - локальная или распространенная (эмбриональный порок развития грудины, локальная дисплазия соединительной ткани средостения и грудной клетки, недостаточность клеток фибробластического ряда реберных хрящей, мезодермальные аномалии, ферментопатии и др.).

Вопрос о том, почему нарушения, отвечающие за дифференциацию тканей, имеют избирательную направленность остается открытым. В последние годы в отечественной и зарубежной литературе редко встречаются какие-либо новые гипотезы о происхождении ДГК. Их считают тяжелым косметическим дефектом, приводящим к серьезным функциональным расстройствам и требующим надежной хирургической коррекции.

До настоящего времени было предложено в общей сложности более 100 различных методов хирургического лечения деформаций грудной клетки и конструкций для фиксации грудино-реберного комплекса. Проведенные экспериментальные и клинические исследования определили направления в лечении больных с искривлениями грудины и ребер. Суть их сводится к созданию условий для нормализации формы и объема грудной клетки и улучшению жизнедеятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем, устранению косметического дефекта.

Проблема хирургического лечения приобретенных деформаций грудной клетки у детей оставалась за рамками научного изучения и освещения в отечественной и зарубежной литературе. Чаще всего приобретенные деформации относят к неудовлетворительным результатам после первичных торакопластик, выполненных по поводу врожденных искривлений грудины и ребер или к осложнениям после срединных стернотомий при операциях на сердце.

Несмотря на распространенность врожденных и приобретенных деформаций грудной клетки и достигнутые успехи в их лечении, предложенные операции остаются высоко травматичными. Дети, как правило, тяжело переносят их в послеоперационном периоде, а реабилитация больных занимает многие месяцы и даже годы. При определении показаний к хирургическому лечению и выборе метода операции не учитывались возрастные особенности и психологический статус пациента.

Проблемой деформаций грудной клетки у детей мы занимаемся многие годы. На первом этапе исследования мы коснулись только одного вопроса - хирургического лечения сложных редких деформаций грудной клетки. Однако глубокое и всестороннее изучение проблемы показало, что многие ее аспекты остаются недостаточно изученными и освещенными в литературе. Нами установлено, что больные с этой патологией поступают на лечение в стационары с запущенной формой заболевания, когда уже наступают в той или иной степени нарушения функций органов грудной клетки. Они получают неоправданно длительное консервативное лечение в амбулаторных условиях и несвоевременно направляются на хирургическое лечение. Таким образом, оставались неизученными вопросы организации медико-социальной реабилитации детей с этой патологией. Мы решили расширить исследование проблемы деформаций грудной клетки у детей за счет углубленного изучения проблематики всех видов врожденных и приобретенных деформаций. Системный подход к хирургическому лечению этих патологий потребовал дополнительных исследований, решения вопросов выбора методик хирургического лечения этих деформаций с учетом анатомо-физиологических особенностей и степени выраженности функциональных и психологических нарушений, оптимизации медико-социальной реабилитации, что в итоге нашло отражение в представленной работе.

В результате проведенного исследования определены критерии выбора оптимального метода операции с учетом возраста пациента, вида деформации и сопутствующих изменений со стороны внутренних органов. Разработаны и внедрены в клиническую практику два метода хирургического лечения воронкообразной деформации грудной клетки: "Перекрестная транспозиция реберных дуг" (Патент Российской Федерации №2156113) и "Стернохондродистракция металлической пластиной" (Патент Российской Федерации №221417. Изучено восстановление костных и хрящевых компонентов грудной клетки с помощью ультразвукового исследования и установлены сроки фиксации грудино-реберного комплекса в послеоперационном периоде. Проведено психологическое исследование, на основании которого обоснована целесообразность косметического подхода в лечении деформации грудной клетки у детей. Предложены и внедрены в клиническую практику методы лечения деформации ребер и грудины у детей после операций на сердце. Изучены особенности течения послеоперационного периода, характер операционных осложнений, разработаны методы их профилактики. Определена тактика восстановительного периода в зависимости от вида деформаций и возраста больных. Разработан комплекс мер профилактики возникновения послеоперационных деформаций грудной клетки и определены показания к их устранению. Разработана система медицинской реабилитации данной группы больных, сформулированы основные направления и принципы организации медико-социальной помощи детям с деформациями грудной клетки в рамках специализированного лечебно-профилактического учреждения.

Предложенные нами методы хирургического лечения деформаций грудной клетки у детей могут применяться в специализированных медицинских учреждениях. Снижение травматичности операций позволило отказаться от заместительных гемотрансфузий в ходе хирургического вмешательства и после операции, сократить сроки пребывания больных в стационаре и период восстановительного лечения. Применение мер профилактики снизило количество осложнений и препятствовало возникновению вторичных послеоперационных деформаций грудной клетки. Разработанные принципы организации амбулаторного и стационарного лечения детей с деформациями грудной клетки позволили предотвратить возникновение у больных функциональных нарушений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, изменений в психологическом статусе, а так же провести весь комплекс необходимой медико-социальной реабилитации больных в условиях специализированного стационара.

Материалы исследования используются в учебном курсе кафедры восстановительной терапии и экспертизы трудоспособности ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета.

По результатам исследования опубликовано 45 печатных работ, из них 8 в центральной печати, 1 глава в монографии, 2 Патента Российской Федерации на изобретения.

Основные положения исследования доложены и обсуждены на:
- XXIII Научно-практической конференции детских травматологов-ортопедов, Москва, 2000 г.;
- II заседании Общества пластических и эстетических хирургов, Москва, 2001 г.;
- XXIV Научно-практической конференции детских травматологов-ортопедов, Москва, 2001 г.;
- III заседании Общества пластических и эстетических хирургов, Москва, 2001 г.;
- Конференции детских травматологов-ортопедов России "Актуальные вопросы детской травматологии и ортопедии", Москва, 2001 г.;
- Заседании научного общества детских хирургов, Москва, 2001 г.;
- I Всероссийском конгрессе "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии", Москва, 2002 г.;
- XXV Научно-практической конференции детских травматологов-ортопедов, Москва, 2002 г.;
- Международном конгрессе "Травматология и ортопедия. Современность и будущее." Москва, 2003 г.;
- Всероссийском симпозиуме детских травматологов-ортопедов "Оптимальные технологии диагностики и лечения в детской травматологии и ортопедии, ошибки и осложнения", Волгоград, 2003 г.;
- Научно-практической конференции "Проблемы реабилитации детей с невролого-ортопедической патологией", Москва, 2003 г.
- Совместной научной конференции сотрудников ортопедотравматологического отделения МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры травматологии и ортопедии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры восстановительной терапии и экспертизы трудоспособности ФУВ РГМУ, сотрудников детской психоневрологической больницы № 18 Департамента Здравоохранения г. Москвы, сотрудников Московской областной детской ортопедохирургической больницы, 2004 г.

На основании данного исследования в июне 2004 года защищена докторская диссертация "Деформации грудной клетки у детей (хирургическое лечение и медико-социальная реабилитация)".

В мировой литературе это заболевание известно под разными наименованиями. Чаще всего встречается воронкообразная грудная клетка, thorax en entohmoir, depressione congenita chondrosternale, congenital chondrosternal depression, petto a imbuto, Trichterbrust, Tragt-brust, Aunnekhest, Torax on embudo, Pectus exavatum, iatraflexione cornico chondrosternall, torace a fossa, chone chondrosternon, Kollasternia, Gruben brust и др.

Вероятно, наименование «врожденное хондростернальное западение» самое удачное и хотя оно не совсем точно отражает клиническую картину, но создает точное анатомическое представление о сути порока. Речь идет о деформации в переднем отделе средней части грудной клетки. Указанная деформация представляет по существу резко выраженное анатомическое западение этой области, охватывающее нижнюю часть грудины и мечевидный отросток, и ограничивается с боковых сторон хрящом VII ребра.

Это вдавление может быть различной степени (небольшое, среднее, большое и резко выраженное) и формы (в виде продольной борозды, с широким овалом, в виде эллипса, глубокой закругленной воронки).

В верхней своей части вдавление резко очерчено телом грудины, а непосредственно под рукояткой грудины смещается книзу по направлению к позвоночнику. Нижняя граница вдавленпя не так резко выражена, но четко. Боковые границы углубления ограничены реберными хрящами, которые иод прямым углом обращены ко дну углубления.

Первое описание заболевания принадлежит Joni Bouhin, который наблюдал ребенка 7 лет, у которого было расстройство дыхания и кашель. J. Bouhin определил у ребенка врожденную деформацию грудной клетки и считал, что последняя обусловливается сокращением диафрагмы.

В настоящее время все чаще появляются сообщения о данном страдании, однако, несмотря на это, она все же считается редкой.

Ochsuer и De Bakey описали 268 подобных наблюдений. Из них у 220 мальчиков и 48 девочек.

Патологоанатомические изменения. Размер и форма западения различны, но чаще всего его продольная ось вертикальна. Mahoney и Emerson делят их на «узкие» неширокие». Располагаются они различно — центрально или сбоку.

Чаще всего западение имеет форму эллипса и располагается вертикально, но не редки случаи, когда оно располагается косо и идет сверху (например, справа), пересекает среднюю линию и заканчивается слева. Chlumsky описал вдавление совершенно круглой формы. Необходимо иметь в виду, что особенно отвесными бывают боковые границы, образованные реберными хрящами (справа и слева).

Вдавление грудины может достичь значительной глубины и почти соприкасаться с позвоночником.

Описан случай западения грудины, отстоящей от позвоночника всего лишь на 1 см. В подобных случаях наблюдается деформация от третьего до восьмого реберного хряща.

Наличие вдавления грудины, располагающегося кзади и кпереди, приводит к неправильному расположению соседних органов.

Грудная клетка наклонена кпереди, при этом образуется компенсаторный кифоз. Плечи и ключицы опущены и наклонены кпереди и книзу. Это отражается и на положении живота, что связано со смещением диафрагмы книзу, вследствие чего изменяется расположение органов брюшной полости.

Загрудинное пространство, сжатое спереди, расширяется в стороны, прижимая соседние органы — легкие, сердце. Таким образом, уменьшается дыхательный объем легких. Для его компенсации увеличивается переднезадний диаметр каждой половины грудной клетки. Высота грудной клетки увеличивается за счет опускания диафрагмы. Благодаря увеличению этих размеров (в глубину, в сторону, в длину) дыхательная емкость у больных с воронкообразной грудью значительно не уменьшается.

Считают, что в среднем она уменьшена от 10 до 20%. Редко наблюдаются случаи уменьшения дыхательного коэффициента на 30%. Однако состояние больных ухудшается вследствие того, что дыхательная клетка и диафрагма не обладают достаточной подвижностью. В легких задерживается воздух, богатый углекислотой (5,6%) и бедный кислородом (14,5%).

Сердце при деформации грудной клетки смещается влево и отклоняется от продольной оси. Последнее обстоятельство влечет за собой перегиб кровеносных сосудов, исходящих из сердца, что нарушает циркуляцию крови.

Описаны случаи, когда сердце смещено кпереди и расположено непосредственно под грудиной. Этому способствует образовавшаяся спайка в области сердца (медиастинит, плеврит, перикардит).

Изменяется и форма сердца под воздействием давления, которое оказывает ребро и грудина, что приводит к функциональным расстройствам. К счастью, такие случаи наблюдаются редко. Сердечные нарушения зависят от степени оказываемого давления.

Ombredanne описал случай, когда сердце, расположенное на обычном месте, благодаря спайкам оказывало давление на пищевод и диафрагму, вызывая при этом нарушения со стороны желудка (расстройства пищеварения, рвота). Печень обычно смещена книзу с признаками расстройства. Часто у таких больных наблюдаются и другие пороки развития — косолапость, арахнодактилии и сколиоз.

Сколиоз может быть врожденным или обусловливаться ротацией грудины при эктопических воронкообразных грудных клетках.

Все эти статические и функциональные изменения делают больных инвалидами. Они физически более слабо развиты, рост и вес их ниже нормы, они быстро устают и легко раздражаются.

В редких случаях у больных с этим видом деформации наблюдается правильное физическое развитие.
Этиология и патогенез

Существует несколько теорий, объясняющих причину данного страдания. Большинство авторов считает, что данное заболевание врожденное. Отдельные авторы полагают, что существуют приобретенные формы. В 90% случаев заболевание наблюдается у мужчин.

Общеприняты четыре основные теории

* Токсикоинфекционная теория. Среди хронических токсикоинфекционных причин первое место принадлежит наследственному сифилису. Однако большинство больных сифилис в анамнезе отрицает. Поэтому случайное совпадение данного заболевания с врожденным сифилисом не может раскрыть причину возникновения указанной деформации у большинства больных. Следовательно, эта теория, поддерживаемая Legroin, Chlunssky и др., не выдерживает критики, тем более что в настоящее время, когда число наблюдений с воронкообразной грудью значительно возросло, в то время как сифилис за последние годы и особенно в социалистических странах почти не встречается. Однако и другие инфекционные причины местного характера могут играть роль в образовании воронкообразной грудной клетки. Например, местные воспалительные процессы в средостении, плевре и перикарде. Процессы эти развиваются или внутриутробно, или вскоре после рождения ребенка. Воспалительные процессы вызывают развитие спаек, а впоследствии и деформации. Как бы ни казалась эта гипотеза о местных воспалительных процессах правдоподобной, она не доказана ни при одном из вскрытий. Вообще, теория воспаления, как видно, не состоятельна и ее  надо отвергнуть.
* Механическая теория. У этой теории немало сторонников. Ею можно объяснить отдельные случаи воронкообразной грудной клетки, но универсальной ее считать нельзя. Для ее подтверждения приведем несколько наблюдений. Hagmann описал деформацию грудины, возникшую вследствие внутриутробного давления пяточной кости. Маг-chan установил западения грудины, место которого соответствовало согнутому колену ребенка. Gerstenberg наблюдал вдавление грудины, соответствующее расположению локтя и плечевой кости ребенка. Вдавление грудной клетки, возникающее вследствие якобы давления подбородка ребенка, трудно себе представить, так как западение грудины бывает обыкновенно значительно ниже, в то время как нижняя челюсть ребенка расположена на уровне рукоятки грудины. Вместе с тем все эти наблюдения представляют исключительную редкость. У большинства больных с западением грудной клетки установить подобные причины не представляется возможным. Вот почему большинство авторов на протяжении ряда лет не поддерживают указанной теории.
* Нервная теория. Нередки случаи возникновения воронкообразной грудной клетки у больных с нервными нарушениями. Подобную деформацию удается наблюдать у больных с эпилепсией, невропатов и т. д. Некоторые авторы считают, что аномалия грудины является физическим проявлением дегенерации индивида вообще, а физическая аномалия обусловливается нервной обремененностью и наследственностью. Специалист но уголовному праву Corrare наблюдал. указанную деформацию у 7 преступников. Однако эта гипотеза не поддерживается учеными, так как не может объяснить множества случаев деформации у всех нормальных людей. Больные с нервными нарушениями, у которых налицо воронкообразная грудь, составляют только 0,3%.
* Эмбриональная теория. Эта теория имеет много сторонников. Некоторые авторы объясняют возникновение деформации грудной клетки аномалией в формировании передних сухожильных участков диафрагмы, которые принимают участие в дыхательных движениях и постоянно втягивают грудину внутрь, способствуя, таким образом, созданию клинического признака, воронкообразной грудной клетки, известной под названием «западения при вдохе». Другие авторы считают, что воронкообразная грудная клетка, возникает вследствие нарушения оссификации нижнего отдела грудины. Третьи полагают, что речь идет об аномалии развития плода. Однако все эти высказывания не являются вполне достоверными, чтобы принять эту теорию за основную. Вместе с тем большинство авторов считает, что именно в нарушении эмбрионального развития плода и кроются основные причины возникновения указанной деформации.

Мы склонны считать, что пограничная зона между ребрами и хрящами является тем участком, откуда развивается деформация, возникающая в результате нарушений зоны роста, как vitium ptimae, либо в хондрореберной оссификацип типа Madelung formationem.
Симптоматология

Основные элементы клинической картины хорошо известны. Однако их необходимо несколько дополнить и объяснить.

Прежде всего следует отметить, один факт, а именно после рождения ребенка родители не всегда сразу замечают деформацию. Даже наблюдательный глаз матери может упустить из виду этот дефект. Но при глубоком вдохе или выдохе, кашле происходит западение нижней части грудины. Это так называемое парадоксальное дыхание, при котором наблюдается западение грудной клетки в месте деформации, являющееся характерным признаком заболевания.

Позднее, в процессе роста ребенка, деформация становится все более видимой и к 5-летнему возрасту оформляется в западение нижнего отдела грудины, ограждаемое валом из реберных хрящей.

Чаще всего наблюдается форма в виде овала или груши, причем верхняя часть ее достигает до manubrium sterni.

В период полового созревания деформация развивается окончательно. Она может быть различных размеров и глубины от небольшого яблока до размера кулака взрослого человека.

Основным симптомом воронкообразной грудной клетки является затруднение дыхания. Этот симптом варьирует в зависимости от величины деформации. Состояние дыхательной функции у больного обусловливается состоянием миндалин, которые, как правило, у таких больных увеличены. Внешний вид больного всегда характерен — лицо утомленное, характер раздражительный, кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, подкожножировой слой выражен недостаточно, аппетит плохой.

Больные часто болеют гриппом, нередко воспалением легких, а иногда и ларингоспазмом.
Некоторые авторы, как Ombredanne, В. Д. Чаклин, Luroffo и др., описывают возможные сочетания с периобронхиальным туберкулезным воспалительным заболеванием лимфатических желез и эвентуальным туберкулезом легких. Вторым по важности симптомом является нарушение сердечной деятельности, которое появляется значительно позднее в юношеском возрасте. Признаки сердечной недостаточности: одышка или цианоз при небольшом усилии, аритмия, тахикардия, чувство тяжести в области сердца, иногда прослушиваются сердечные шумы.

По мнению Brow сердечные симптомы появляются тогда, когда сердце фиксируется спайками в середине грудной клетки и находится под давлением грудины.

Если же сердце смещено в сторону, сердечные симптомы незначительные или вообще отсутствуют, так как при смещении сердца создаются условия для его свободного движения.

Электромиографические изменения встречаются редко. Осложнения со стороны сердца объясняются гипертрофией сердечной мышцы и миокардитом.

Возможны, хотя и редко наблюдаются, осложнения со стороны пищеварительного тракта — гастрит или явления сдавления пищевода. Общее состояние больных тяжелое. Больные становятся раздражительными, позднее у них появляется кифоз и вид у них становится характерным — туловище наклонено вперед, они бледны, лицо утомлено.
Лечение

Консервативное лечение применяется при нерезко выраженных формах деформации, когда нет нарушений со стороны общего состояния больного и изменений в функции дыхания и сердечной деятельности.

В подобных случаях речь идет о косметическом дефекте, который благодаря проведению соответствующей физиотерапии, дыхательной гимнастики, массажа царавертебральной мускулатуры и исправлению легкого дорсального кифоза при ношении ортопедического корсета ведет к улучшению общего состояния или по крайней мере предупреждает его ухудшение.

К оперативному лечению прибегают в тяжелых случаях. Многие авторы пытались заняться оперативным лечением указанной деформации. Первый, кто применил оперативное лечение, был Meyer.

В 1911 г. он произвел резекцию в области хрящей II и III ребра с правой стороны. Однако положительного результата не получилось.

Позднее Sauerbruch резецировал слева все хрящи от V до X ребра с частью грудины и мечевидного отростка.

Впоследствии автор произвел двустороннюю резекцию реберных хрящей, приподняв при этом грудину впереди при помощи проволочного вытяжения. Второй момент операции был впервые применен Zahradnicek, но без резекции реберных хрящей около самой грудины.

Alexander улучшил способ Sauerbruch, дополнив его Т-образным рассечением грудины на высоте III ребра с последующим проволочным вытяжением.

Broun произвел более широкую резекцию хрящей в области грудины, рассекая ее поперечно в области угла Людвига.

Wahren впервые создает новый оригинальный вид операции. Он резецирует область хрящей около грудины и, таким образом, освобожденную и приподнятую кпереди грудину подпирает костным трансплантатом, взятым из большеберцовой кости.

Nissen не применяет трансплантат из больше берцовой кости, а использует отделенную грудину, переворачивая ее ж вставляя поперечно, и, таким образом, заполняет образовавшуюся полость.

Имена Lexer, Jones и др. связаны с новым направлением в лечении — коррекцией деформации грудной клетки. Для этого производят резекцию грудины, которую поворачивают
на 180 таким образом, чтобы ее задняя поверхность стала передней, а передняя задней. Указанная операция тяжелая, связана с большим риском, но при современных методах обезболивания возможна.

В настоящее время многие авторы склонны коррекцию деформации производить, освобождая грудину путем резекции ее минимальной части или частичного ее рассечения, что позволяет повернуть ее задней поверхностью кнаружи, а затем прикрепить ее проволокой Киршнера или крепкими швами. В этой области работают Brumer, Г. Балчев и др. За последние годы значительно улучшились результаты указанного хирургического вмешательства благодаря наличию интратрахеального наркоза и развитию грудной хирургии. Однако результаты лечения до настоящего времени остаются малоутешительными. Так как риск после такой операции слишком велик, мы считаем, что прибегать к ней следует только у больных с выраженными нарушениями дыхательной и сердечной деятельностью.

увы, списать на сифилис нам нереально... но, все таки может удастся найти тот самый фактор, который способствует появлению этого порока?

Спасибо!Очень интересно и познавательно.Видела "черепашку"щенка один раз за 20 лет собаководческой жизни.Зрелище-не из приятных.Надеюсь у котят с этим не столкнуться никогда.Ну ,или там один раз в 20 лет D

дай то бог...

всем нам!

Да Свет!
Ты конечно много умных, научных слов понакопировала!!!!!!!
У меня тоже есть мед. энциклопедия и книги по генетике есть.......
Но так как я ни медик, ни зоолог, ни биолог, то привыкла выражаться простыми, человеческими словами.
Поживем - увидим, от чего это FCK бывает.
Передается, не передается, гены, не гены, недостаток ферментов..........
Зависит это от подбора пар или нет.

Дык я простыми словами и писала, но ты опять о своем гнешь! Это болезнь обмена веществ! С неизвестными даже в медицине (не то что в ветеринарии) причинами. Если ты имеешь больше информации - понакопируй и дай сюда, меня очень все это интересует! А уж если это простой рецессивный ген, так дай теорию и хоть название гена! и автора этих революционных исследований!

Нет, названия гена я вам дать не могу.
Я просто сопоставляю факты.
Если это болезнь обмена веществ. То что она тоже передается по наследству?
Почему от кошки рожающей таких котят, дочки то же могут их рожать?
И почему этот обмен веществ на одном коте срабатывает, а на другом нет?
И если дочек вязать котом тех линий кто "несет"FCK, то опять больные котята, а если другой линии, то с "хорошим обменом веществ"???????
Почему вы сразу отбрасываете вариант гена?

Скорее всего, в основе проблемы лежат патологии белкового обмена.

 Одной из причин нарушения обмена белков является недостаточное его потребление. Может он быть и вторичным, т.е. может развиваться на основе других заболеваний (нарушение переваривания, кровотечениях, заболеваниях печени). В нашем случае именно кормление промышленными кормами во многих питомниках было той движущей силой, которая  подтолкнула развитие аномалий. Мой опыт с переводом на натуралку дал почти 100% успешный результат. Многие мной опрошенные рассказывали, что животные, рожающие плоскогрудов переносили в детстве лямблиоз и микоплазмоз. Эти заболевания очень неслабо разрушают печень.

 Чаще всего патологическое усвовение белков и нарушение метаболизма связано с нарушением соотношения АК (аминокислот) , имеющих экзогенное (при недостатке незаменимых АК) и эндогенное (связанное с нарушением обмена отдельных АК). Причиной экзогенной недостаточности  является однообразное белковое питание с ограниченным потреблением животных белков и как следствие недостаточность незаменимых АК. ОПЯТЬ же - промышленные корма, многие из которых в реальности состоят из белков растительного происхождения, а натуральные ингридиенты заменены вкусовыми добавками...

 Экзогенные нарушения обмена АК могут быть вызваны наследственными заболеваниями, имеющими в своей основе падение активности ферментов, ответственных за синтез заменимых АК или их превращений.

 Например, альбинизм возникает при нарушении синтеза пигмента меланина и сопровождается отсутствием характерной окраски волос, радужной оболочки глаз, кожи. Волосы и кожа имеют неестественный белый цвет. Эта милая аномалия дает нам сиамский и бурманский окрас. Минки как промежуточный. Вполне безобидная аномалия в синтезе пигмента. Поскольку наследуется несколькими аллельными рецессивными генами, с этим разобраться легко и просто...

 Недостаток триптофана имеет следствием нарушение деятельности сердца и помутнение хрусталика (катаракта). Порок есть во всех породах, но пока не в криминальных количествах, даже диагностирование причины не производится...

 Снижение уровня метионина приводит к поражению поджелудочной железы.  У бенгальских кошек и вообще у гибридов проблема с поджелудочной встречается очень часто.

 Возникновение патологического синдрома при обменных заболеваниях обусловлено полным или частичным выключением определенных ферментативных активностей. Организм либо теряет способность синтезировать данный фермент, либо его образуется недостаточное количество, либо синтезируется аномальный фермент, по структуре отличающийся от нативного.

 Следствием является накопление в тканях повышенного содержания продуктов обмена, оказывающих токсическое действие на организм и в первую очередь на ЦНС. Если бы мы делали полное биохимическое исследование крови матерей, родивших плоскогрудых котят, у нас было бы больше информации для размышления.. Но, увы... Наши ветеринары не заинтересованы проводить подобные исследования, а заводчику не хватить ни образования, ни финансов ни здоровья проводить эти исследования.

Возможно, если бы мы четко вычислили ту марку корма, которая приводила бы к патологии, можно было бы заказать производителю научное исследование, но увы, не все так просто...

daiky:
Если это болезнь обмена веществ. То что она тоже передается по наследству?
Почему от кошки рожающей таких котят, дочки то же могут их рожать?

Передается СКЛОННОСТЬ к нарушению обмена веществ.

Кстати, мы до сих пор не можем понять - это патологии развития зародыша как следствие нарушения обмена веществ матери или его конкретный сбой в эмбиогенезе? Нарушена структура ДНК или транспортной РНК? Может как раз на этом этапе идет сбой в синтезе АК?

если это паталогия транспорта белков, то вообще ни мать ни отец тут не при чем, а причина, например...ммм... токсикоз от продуктов жизнедеятельности токсокар?

Я вязала кота с плоской грудью на сестер и полусибсов. Паталогий НЕ БЫЛО. Вязка была не единичная, поэтому именно генетическая составляющая наименее вероятно. В то же время ауткроссная вязка на Флеша 4 неблизкородственных кошек дала в каждом помете по 1-му порочному котенку...

Дисгенез как раз более вероятная причина, чем наличие гена или полигена, дающего порок...

И почему этот обмен веществ на одном коте срабатывает, а на другом нет?
И если дочек вязать котом тех линий кто "несет"FCK, то опять больные котята, а если другой линии, то с "хорошим обменом веществ"???????

потому что тут работает ЗАКОН СТАТИСТИКИ - повторили бы вязки пары дающей пороки и получили бы нормальные пометы. А повторили бы нормальные вязки и могли бы получить пороки. Нести FCK по вашей логике должны оба родителя, раз это рецессивный ген. Так что если кошка дает с одним котом порок не значит, что ее генотип очищается при вязки с другим! Он достанется 50% потомков... но...

Почему вы сразу отбрасываете вариант гена

потому что я делала проверочные скрещивания на инбридинге и ни разу не получала патологий. Только на ауткроссе!

пока рабочих версий, реально подтвержденных статистикой несколько
- полигенное наследование (так наследуется, например, текстура шерсти)
- внутриутробное нарушение белкового обмена на уровне ДНК-тРНК (в пользу этого говорит выправление грудины у растущих и переживших критический возраст котят) полученного по причине токсикоза или нарушение работы печени матери
- дисгенез как следствие гибридизации.

повторили бы вязки пары дающей пороки и получили бы нормальные пометы.
Вязала кошку с котом №1 несколько раз, можно сказать , что были во всех, Вязала с котом №2 несколько раз, были во всех пометах,
Вязала с котом № 3 - не было.
И как то к вязкам с котами №1 и №2 мне возвращаться не хотелось. Зачем сознательно идти на такие пометы?

ой жуть... а зачем КОШКУ конкретно дающую СТОЛЬКО порочных пометов столько раз использовали???

Это ее надо было выводить, а н котов менять...

статистика в общем то доказывает как раз дисгенез или паталогию печени у матери, чем носительство "плохих" генов у котов 1 и 2

Еще немного интересной теории (спасибо всем, кто меня по телефону или в привате поблагодарил за подборку информации)

К МОЛЕКУЛЯРНОМУ ПОНИМАНИЮ РАЗВИТИЯ СКЕЛЕТА.

Adrian Erlebacher, Ellen H. Filvaroff,

Stephen E. Gitelman, and Rik Derynck.

Много наших знаний о хряще и кости пришло от описательной анатомии, эндокринологии и клеточных исследований костного обмена. Недавние исследования позволили идентифицировать локальные факторы, которые регулируют морфогенез скелета. Моллекулярные и биохимические исследования клеток кости и хряща in vitro, инактивация генов умышей и генов ответственных за аномалии скелета человека и мыши зафиксировали важность специфических ростовых и дифференцировочных факторов, протеинов внеклеточного матрикса, сигнальных медиаторов и факторов транскрипции, в развитии кости и хряща. Явная конвергенция генетик мышей и человека в биологии скелета иллюстрирована в журнале Cell две статьи которого показывают, что мутация гена коллагена ХI типа-причина хондродисплазии как у cho/cho мыши, так и у пациентов со Stickler-синдромом (Li et al&1995.,Vikkula et al., 1995)

В основном, последние данные показывают необходимость отражать развитие скелета на разных интегрированных уровнях организма и иллюстрировать как продукты отдельного гена влияют на развитие на этих разных уровнях. Структура информации определяется не только планом тела раннего скелета, но также формой каждого индивидуального скелетного элемента. В добавок, во сяком случае последовательность течения роста кости должна контролироваться и по времени и локально для обеспечения правильных пропорций элементов тела. Позиционная информация может также регулировать основу внутренней структуры кости через рост, в то время как локальные гомеостатические механизмы должны поддерживать интеграцию кости в течение взрослой жизни. И наконец комплекс экстрацеллюлярного матрикса должен быть генерирован скелетными тканями со специфическими биомеханическими свойствами.

Несомненно морфогенез скелета происходит от регуляции дифференцировки, функций и взаимодействия этих компонентов с клеточными типами. Скелету присущи 3 главных клеточных типа: хондроциты-которые формируют хрящ, остеобласты-которые накапливают костный матрикс и остеокласты которые резорбируют кость. Хондроциты о остеобласты-мезенхимального происхождения, тогда как остеокласты происходят от гемопоэтической системы. Однажды появившись в костном матриксе, остеобласты созревают в окончательно дифференцированные остеоциты. Активность и диффенренциация остеокластов четко координируются как в течение развития формирующейся кости и в течении роста и зрелой жизни, так и в кости продолжающей подвергатся ремоделингу. Более специфичное формирование внутренней структуры кости и костный ремоделинг происходят от равновесия:

костной резорбции активированными остеокластами с последующим накоплением нового матрикса остеобластами (фиг1). Костный ремоделинг также связан с костным обменом эндокринного гомеостаза кальция и фосфора, с минерализацией костного матрикса как важного склада этих ионов в теле.

Описательная эмбриология и анатомия различает 2 типа развития кости. Интрамембранный и энхондральный. Интрамембранозная оссификация наблюдается когда мезенхимальные предшественники дифференцируются преимущественно в кость-формирующие остеобласты, процесс наблюдается при генерации плоских костей черепа также как и при добавлении новой кости

к внешней поверхности длинных костей. Напротив эндохондральное образование кости включает конверсию первичной хрящевой матрицы в кость и оно ответственно за образование большинства костей скелета. Хрящевые матрицы формируются в течение эмбриогенеза, когда мезенхимальные клетки конденсируются а затем дифференцируются в хондроциты. Эти клетки последовательно проходят программу гипертрофии, кальцификации и клеточной смерти. Наблюдается сопутствующая неоваскуляризация, остеокласты и остеобласты рекрутируются для размещения на хрящевых строительных лесах образуя костный матрикс и зрелую губчатую кость. Продольный рост кости осуществляется через структуру сходную с энхондральной оссификацией в ростовых пластинках, локализованных в эпифизах длинных трубчатых костей. В этих эпифизеальных пластинках кальцификация гипертрофического хряща обеспечивает строительные леса для формирования новой губчатой кости. Несомненно весь оставшийся хрящ замещается костью кроме хрящевых суставных поверхностей. (фиг2)

Структура скелета

Классическая эмбриология показала, что дерево отдельных эмбриональных возрастных линий закладывается в раннем скелете. Нервный гребешок дает жаберные дуги образующие черепно-лицевой скелет. Склеротомы производят большую часть осевого скелета и латеральная пластинка мезодермы формирует добавочный скелет. Трансплантационные исследования выявили, что информация относящаяся к числу анатомической идентичности образующихся элементов скелета, появляется уже к началу их образования и задолго перед окончанием скелетогенеза. Семейство факторов транскрипции, кодируемое гомеобокс генами , играет центральную роль в этом аспекте формирования структуры скелета (обзор Morgan and Tabin 1993; Krumlauf 1994). Специфические гомеобокс гены экспрессируются в отдельных структурах ко времени, когда начинают формироватся эмбриональные зачатки. Более того целевая инактивация или эктопическая экспрессия этих генов у мышей, приводит к уменьшению или прибавлению элементов скелета или к трансформации элементов скелета в формы похожие на другие элементы. Например hoxa-2 ген экспрессируется 4-м ромбомере нейроэпителия перед миграцией клеток нервного гребня и их последующей дифференцировкой в скелетные элементы второй жаберной дуги. Локализация его экспрессии сочетается с результатами трансплантационных экспериментов, показывающих, что этот ген требуется для детерминации тождества второй жаберной дуги. Соответственно, инактивация hoxa-2 гена приводит к делеции черепно-лицевых элементов происходящих от 1-й жаберной дуги (Gendron-Maquire et al 1993; Rijli et al 1993). Так, в отсутствие продуктов гена hoxa-2, у скелетогенного нервного гребня второй жаберной дуги отсутствует тождество с первой жаберной дугой. Те же самые принципы могут быть продемонстрированы с использованием hoxd 13 гомеобокс гена в качестве примера для осевого и добавочного скелета. hoxd-13 экспрессируется в пресомитической мезодерме последнего региона эмбриона перед формированием склеротома и встречается в мезодермальном зачатке скелета так же как в заднем дистальном регионе почки лимба. Инактивация hoxd-13 гена приводит к трансформации 4-го крестцового позвонка в кость похожую на 3-й и к ассортименту делеций или добавок скелетных элементов дистального лимба (Dolle et al; 1993).

В хорошо изученной системе развития лимба обнаружена дополнительная важность индукционных воздействий в регуляции структуры скелета. Сигналы существенные для структурирования лимба, исходят из зоны поляризационной активности (ZPA), которая локализуется в задней мезодерме лимба подлежащей под эктодермальным апикальным гребнем (АЕК) развивающейся почки лимба. Трансплантация ZPA под AEK на передний край другой почки лимба приводит к зеркальной дупликации элементов скелета, феномену который также наблюдается когда ретиновую кислоту наносят на те же самые передние участки. Секреторный фактор Shh идентифицирован как ключевой индуктивный сигнал, который регулирует активность ZPA (Riddl et al 1993). Shh индуцирует фактор роста фибробластов 4 (FGF-4) в AER, который в свою очередь также регулирует экспрессию Shh и служит как эктодермальный компетентный фактор для подлежащей мезодермы реагирующей на Shh (Lauferr et al 1994). Эти индуктивные взаимодействия могут регулировать структурирование скелетного лимба на основании экспрессии структурных гомеобокс-генов в мезенхимальной почке лимба. Например Shh индуцирует локальную экспрессию hoxd 13 которая, как упоминалось выше, требуется для нормального структурирования лимба. Shh также индуцирует локальную экспрессию костного морфогеенетического протеина-2 (ВМР-2), трансформирующего ростового фактора бетта (TGF-бетта) относящегося к фактору с хряще индуцирующей активностью. Сходные индуктивные взаимодействия, похоже, играют важную роль в структурировании скелета в других зонах развивающегося эмбриона.

Локальный контроль формы кости.

Индивидуальные формы элементов скелета сильно детерминируются в течение эмбриогенеза. Когда соответствующие им хрящевые матрицы формируются из локализованных мезенхимальных конденсатов. Важность паракринных факторов в регуляции процессов мезенхимальной конденсации была подчеркнута недавними характеристиками мышинных мутаций: Short ear (se) и Brachypodism (bp) (обзор Kingsley 1994). У этих мутантных мышей, различные элементы скелета тела имеют нарушения размеров и формы. Например se фенотип включает изменения формы грудины и наружнего слухового хряща, тогда как мутация вр приводит к редукции размеров добавочных длинных костей. Эти зрелые аномалии могут быть свойственны, при детекции размеров и формы, уже явно при мезенхимальной конденсации поврежденных элементов скелета. Se и вр мутации возникают от инактивации генов ВМР 5 и GDF-5 (ростовой и дифференцировочный фактор-5), 2-х членов суперсемейства TGF-бетта, соответственно (Kingsley et al 1992; Storm et al 1994). Развитие экспрессионной структуры этих 2-х факторов

связано с их с их потенциальной ролью в локальном контроле структур мезенхимальной конденсации. Например, ВМР-5 экспрессируется в конденсирующейся мезенхиме хряща наружнего уха, тогда как GDF-5 экспрессируется в мезенхиме окружающей конденсаты лимба. Более того, свойство ВМР-5 и др. ВМР, индуцировать хрящ и формирование кости при инъекции в нескелетные участки in vivo подскажет, в дальнейщем, роль этих факторов в индукции хряща. Эти фактор может быть также вовлечены в заживление переломов. Так было показано увеличение экспрессии ВМР-4 в месте перелома (Nakase et al 1994) переломах se мышей. Приведенные данные по регуляции скелетогенеза показывают 2х этапную модель для спецификации структуры и формы эмбрионального скелета. Первое, структурная экспрессия гомеобокс-генов дает информацию клеткам разных мезенхимальных зачатков котрорые специализируются во все струтуры скелета и архетипы форм и тождества индивидуальных элементов. Второе: форма скелетных элементов в дальнейшем определяется через локальную регуляцию мезенхимальной конденсации секреторными аутокринными/паракринными факторами. Филогенетическя эволюция скелета могла произойти от модификации в раннем внутриклеточном структурировании и в локальном контроле мезенхимальных конденсатов этими дифференцировочными факторами.

Форма кости в течение роста.

Форма кости регулируется различными системными факторами. Рост скелета в конечном счете прекращается когда пластинка роста совершенно замещается костью, процесс который требует эстрогенов как у мужчин, так и у женщин (Federman 1994; Smith et al 1994). Темпы роста скелета определяются эпифизеальной пластинкой регулируемой гормоном роста, который выделяется гипофизом и действует преимущественно через локальную и системную экспрессию инсулино-подобного ростового фактора (IGF-1). Мыши имеющие низкий уровень IGF-1 в результате инактивации гена (Baker et al 1993) и люди с уменьшеным уровнем гормона роста, имели гипофизарный двартизм, заключающийся в редукции размеров скелета, но с незначительными изменениями пропорций между или внутри костей.

В течение роста размеры индивидуальных костей и относительные пропорции скелета сильно определяются комплексом процессов вовлекающих

множество местных медиаторов, как показано широким спектром клинических аномалий относящихся к диспропорциям роста скелета. В черепе интрамембранозные кости растут периферическим добавлением новой кости на остеогенных фронтах, котрорые образуются на линиях швов. Остеобластическая дифференцировка внутри швов и последующее отложение кости внутренне координируются с ростом черепа и закрытием швов. Дерегуляция координации приводит к зарастанию швов до созревания, проявляющееся в различных аномалиях черепа повсеместно известных как краниосиностозы. В кости, развитие которой базируется на хрящевых пластинках, энхондральная оссификация должна координироватся с симультанным ростом эпифизов, продольным ростом в эпифизеальных ростовых и радиальным ростом в периосте. Ахондроплазия наиболее частая причина человеческого двартизма, происходит от неполной координации этих процессов и характеризуется короткими, широкими костями и избыточным ростом периоста, относящегося к эпифизам.

По последним данным, клеточная сигнализация FGFs вовлечены в координацию пропорций роста кости. По крайней мере, не менее 9 членов семейства FGF взаимодействуют с 4-мя трансмембранными тирозинкиназными рецепторами FGF рецепторами, различающимися специфичностью и активностью, от FGFR1 до FGFR4. FGF рецепторная сигнализация регулирует различные клеточные процессы в основном не способные к дифференцировке и пролиферации мезенхимального или нейроэктодермального происхождения.

Недавно, несколько доминантных наследственых патологий скелета человека были связаны с мутациями FGF рецепторов. Мутация в трансмембранном регионе FGFR3 у пациентов с ахондроплазией показывает, что повреждение лиганд-рецепторной димеризации и сигнализации могут быть причиной этой болезни (Rousseau et al 1994; Shiking et al 1994). Экспрессия FGFR3 только в хондроцитах но не в периосте (Peters et al 1993) может объяснить, почему ахондроплазия приводит к аномалиям только в тех костях, развитие которых базируется на хрящевых пластинах, но не в интрамембранозных костя черепа. Краниосиностоз наблюдаемый при Crouson-синдроме связан с мутациями в экстрацеллюлярном домене FGFR2 которые могут нарушать связывание лиганда (Reardon et al 1994). Наконец пациенты с синдромом Pfeifer и синдромом Jackon-Weiss которые имеют как синостозы так и дефекты лимба, имеют сходные мутации в FGFR1 и FGFR2 соответственно (Jabs et al 1994; Muenke et al 1994). Неясно как различные точки мутаций FGFR2 дают много различных дефектов скелета при Кроузон и Джексон-Вейс синдромах. Идентификация этих мутаций при этих наследственных поражениях скелета выявляет локальную роль FGF медиаторной сигнализации в развитии скелета и способствует характеризации роли этих факторов в развитии скелета в трансгенных исследованиях.

Расщепление экспрессионных структур FGFR и их лигандов и даже эффектов FGF in vitro покозало, что специфичные FGF могут регулировать соотношения внутреннего роста различных зон эпифиза и во внутренней сети локальных гомеостатических взаимодействий FGF возможна интеграция с эффектами системных факторов контроля роста всего скелета и пропорций.

Дальнейшее понимание интеграции сигналов и коммуникации между различными зонами эпифизарной пластинки, можно получить из исследования паратироид гормон зависимого протеина (PTHrP). Несмотря на то, что PTHrP экспрессируется в различных зонах эпифиза, его рецепторы экспрессируются в хрящевой ростовой пластинке, локализуясь в основном в

транзитной зоне между пролиферирующими и гипертрофическими хондроцитами, показано что соотношения клеток в этой зоне регулируются созреванием хондроцитов. У мышей с инактивированным PTHrP геном имеется уменьшение пролиферации и преждевременная дифференцировка хондроцитов в эпифизарной пластине, вызывающее сильно увеличенное соотношение энхондральной оссификации, приводящее почти к полной оссификации скелета к моменту рождения (Amizuka et al 1994; Karaplis et al.,1994).

Недавно нашли, что будучи связанная с ростовым фактором сигнализирующим оконце роста, дистрофическая дисплазия, может быть вызвана дефектом гена для транспорта радикалов сульфатов (Hastbaska et al.,1994).

При этой болезни недосульфатирование протеогликанов может способствовать механическим дефектам в хряще и костном матриксе, что приводит к сильным деформациям скелета, прогрессирующей "болезни соединений", и двартизму. Деформации при дистровической дисплазии и FGF-зависимых болезнях описанных выше имеют большое сходство. Например, изменения при дистрофической дисплазии и деформации коротких костей, сходны с таковыми, наблюдаемыми при ахондроплазии, такие же широкие большие пальцы ног сходны с Jackson-Weiss и Pfeifer синдромами. Механическая основа для зависимости между этими двумя типами болезней также показана в потребности в гепарансульфатах для высокоаффинного взаимодействия FGF с его рецептором (Yayon et al., 1991; Givol and Yayon,1992). Тогда как дефект сульфатирования при дистрофической ахондроплазии, уменьшает наличие гепарансульфатов и нарушает FGF-сигнализацию в течение развития скелета.

Важность факторов транскрипции в регуляции роста кости иллюстрируется мутацией в msx2 гомеобокс гене у пациентов с крниосиностозом типа Boston (Jabs et al.,1993). Вовлеченная в функционирование швов и щелей mRNA msx2 локализуется в швах и различных других участках в течение черепно-лицевого развития мыши. Инактивация тесно связанного msx1, в дальнейшем показала, что этот класс гомеобокс генов играет роль в нормальном росте интрамембранозных костей в остеогенных фронтах (Satokata and Maas,1994). Шов свода у этих мышей не формируется должным образом из-за нарушения роста отлогостей свода черепа по направлению друг к другу и сплавления и связанны с экспрессией msx1 в остеогенных фронтах отлогостей свода. Замечено, что экспрессия как msx1, так и msx2 генов, важны в развитии зубов не менее контроля ВМР4 и TGF-зависимого фактора с хряще и костеиндуцирующей активностью (Vainio et al.,1993). Позднее было показано, что мутация в SOX 9, который кодирует половой фактор транскрипции относящийся к SRY, причина реверсии пола в сочетании с кампомозговой дисплазией, конгенитальной скелетной деформацией с особыми выдающимися гнущимися костями (Foster et al.,1994; Wagner et al.,1994). Как продукты этого гена вовлечены в развитие кости, неизвестно.

Структура кости, моделирование и ремоделирование.

Координация активностей остеокластов и остеобластов в резорбции и образовании, формирует внутреннюю структуру кости. В длинных костях, трубка компактной кости образует пространство для костного мозга и ограничивается двумя эпивизарными ростовыми пластинками. Полость костно

го мозга содержит большое количество костных спикул (трабекул), распределяющихся с увеличением плотности по направлению к эпивизарным пластинкам (фиг2). Важность в костеобразовании резорбции кости иллюстрируется структурными дефектами при остеопетрозе, болезни связанной с повреждением остеокластической функции. Тогда как наружная форма кости нормальна, остеопетротические кости характеризуются гомогенной плотностью трабекул в пространстве костного мозга, и менее компактной структурой кортикальной кости. У нескольких мышинных моделей, инактивация специфических генов приводит к повреждению дифференцировки остеокластов и последующему остеопетрозу. У остеопетротических ор/ор мышей остеокластическая дифференцировка блокирована на ранней стадии в результате дефекта продукции колоние стимулирующего фактора (СSF-1) (Wiktor Jedrzejak et al.,1990; Yoshida et al 1990). Приживление трансплантированного костного мозга при лечении этой формы остеопетроза, показывает, что СSF-1 нормально обеспечивает клеточную внешнюю гемопоэтическую систему. Напротив, некоторые другие остеопетрозы у мышей могут быть убраны трансплантацией костного мозга. Например, у mi/mi мышей остеопетроз развивается, как результат мутации в факторе половой транскрипции, который содержит helix toop helix (HTH) домен и лейциновый прерывистый домен (Hodgkinson et al.,1993). Вдобавок инактивация с-src гена приводит к избавлению от остеопетроза, при котором мультиядерные остеокласты присутсятвуют но не обладдают костерезорбирующей активностью (Lowe et al.,1993;Soriano et al., 1991). Наконец, инактивация c-fos гена также приводит к остеопетрозу но с тем случаем фенотипа, при котором полностью отсутствуют дивверенцированные остеокласты (Grigoriadis et al.,1994). Экспрессия c-fos гена в дифференцирующихся остеокластах и избавление от фенотипа, следующее за трансплантацией костного мозга, показывают, что этот фактор транскрипции обеспечивает раннюю дифференцировку остеокластов. Взятые вместе, эти мутации мышей не только показывают важность остеокластической активности как в резорбции трабекулярной кости, так и образовании дефинитивного кортекса, но также выявляют несколько факторов остеокластической дифференцировки и активности.

Механическая нагрузка также может изменять локальную архитектуру кости запуская клеточный ремоделинг. Необходимость механических нагрузок для формирования костных бугорков на участках крепления связок, элегантно демонстрируется у мышей, у которых инактивированы как myf 5 так и mio D гены (Rudnicki et al.,1993). Эти мыши теряют костные бугорки в результате повреждения развития мышц и, затем, редукции механических нагрузок на участки крепления связок. Тогда как простагландины показывают как связки ощущаются местными остеогенными костными клетками, и как такие сигналы вносят свой вклад в клеточный и молекулярный контроль костного ремоделинга, являющегося важным в решении вопросов биологии скелета.

Костный ремоделинг, как таковой, плохо понимаемый процесс. Тогда как много известно о кинетике костного обмена на клеточном уровне, меньше известно о локальной регуляции костного ремоделинга на моллекулярном уровне (обзор Canalis et al.,1991). Вероятно специфические факторы регулируют каждый шаг цикла ремоделинга, координируя ремоделинг с локальной дифференцировкой остеокластов и остеобластов из соответствующих клеточных популяций предшественников, и с интеграцией костного ремоделинга с эндокринным контролем костного обмена. Понимание этих различных уровней контроля важно потому что дерегуляция костного ремоделинга лежит в основе многих метаболических болезней кости. Например остеопороз характеризуется уменьшением костных масс как следствие дисюаланса между образованием кости и костной резорбцией. Тогда как связь этой болезни с эндокринологическим дисбалансом, таким как, редукция эстрогенов и увеличение кортикостероидов, давно очевидно, но как

эти системные факторы вовлекают локальную регуляцию костного ремоделинга, до сих пор неизвестно. Недавний пример этой двойственности приводится всвязи с уменьшением плотности кости и общими аллелями гена

кодирующего рецептор витамина D (Morrison et al.,1994). Витамин стимулирует дифференцировку остеокластов и остеобластов in vitro, но какие изменения экспрессии его рецептора приводят к клеточным изменениям вызывающим остеопороз, остается неясным. Потенциальная плодотворность нового решения проблем, основывается наизучении многих паракринных ростовых и дифференцировочных факторов на моделях трансгенных мышей, основываясь на исследованиях на культурах клеток, вовлеченных в костный ремоделинг (см.ниже). Успех этой работы может быть связан с демонстрацией того, что у трансгенных мышей сверхэкспрессия интерлейкина-4 вызывает остеопороз, повреждая остеобластическую функцию (Lewis et al.,1993).

Роль колагенов.

Коллагены являются важными протеинами в костном и хрящевом матриксе и играют важную роль в детерминации размеров, формы и прочности этих тканей (обзор Van der Rest and Garrone,1991). Коллагены образют семейство из не менее 25 членов, некоторые из которых экспрессируются в определенном времени и месте в течение энхондрального формирования кости: коллаген II типа-протеин свойственный хрящу, коллаген Х типа главный протеин найденный в гипертрофическом хряще и коллаген I типа наиболее обильный протеин кости. Все колагены образуют глобулярные домены на амино- и карбоксильных концах и трех спиральный домен между. Новообразованные коллагеновые мономеры, ассоциируют в тримерные микрофибриллы, которые, однажды секретированные, агрегируют в большие структуры. Основываясь на этой структуре, колагены можно разделить на 6 различных категорий. Среди них фибриллярные колагены включающие типы I, II и XI; фибриллассоциированные коллагены включающие тип IX; и сетевые коллагены включающие коллаген Х типа. Недавняя характеристика мутаций коллагенов у мышей и людей, обеспечила понимание функций различных колагенов в хряще и кости (обзор Tylstra and Byers,1994).

Хорошо охарактеризован фибриллярный коллаген I типа, который состоит из 2-х ольфа 1 (I) и альфа 2 (II) полипептидных цепей. Мутация соответствующих генов проколлагена-причина несовершенного остеогенеза. Наследуемое нарушение приводит к уменьшению костной массы и хрупкости кости (обзор Byers and Steiner 1992; Willing et al.,1993). Вдобавок, широкий спектр клинических дефектов варьирует от локального остеопороза до повторяющихся переломов и внутриутробной смерти, также ассоциированы с мутациями коллагена I типа. Несколько более 100 моллекулярных дефектов генов проколлагена I типа охарактеризованны у людей и полученные у трансгенных мышей, приводят к дефектам кости. Анализ человеческих и мышинных мутаций показал, что несовершенные аллели дают повышенную мягкость фенотипов. Такие мутации могут привести к изменению уровней мРНК или нестабильности белков, осуществляющейся через неспобность полимеризации с диким типом мономеров. Более сильные фенотипы происходят от доминантных негативных мутаций которые приводят к аберрации протеинов, способных,одако, к мультимеризации с диким типом коллагена I типа. Усиление фенотипа зависит от природы и локализации мутации и от ее воздействия на белковые структуры. В основном удар точечных мутаций по фенотипу уменьшается при сдвиге мутации по направлению к аминотерминальной части молекулы. Зависимость между генотипом и фенотипом показана в другом месте (Kuivaniemi et al.,1991).

Мутации коллагена II типа, гомотримера альфа 1 (II), кореллируют

с хондродисплазиями. Эта гетерогенная группа патологий хряща может

привести к двартизму, деформациям сочленений и другим ангомалия скеле-

та. Как и при мутации коллагена I типа, многие различные молекулярные

дефекты связанны с доминантными негативными мутациями, приводящими ко многим значительным дефектам в хрящевом развитии и структуре. Имеющиеся в распоряжении модели трнансгенных мышей с дефектами колагена II типа, должны помочь понять как мутации хряща воздействуют на последующее энхондральное формирование кости. Недавно, у пациента с повреждением хондрогенеза и с документированной доминантной негативной мутацией в альфа 1 (II) гене, была обнаружена экспрессия коллагена I типа в хондроцитах, показывающая возможность компенсаторного механизма при отсутствии экспрессии коллагена II типа (Freisinger et al.,1994).

В статье Cell Li et al (1995) и Vikkula et al (1995) обеспечили первое понимание роли другого фибриллярного коллагена, коллагена ХI типа, в формировании кости ихряща. Этот минорный компонент хрящевого коллагена играет большую роль в регуляции диаметра коллагеновых фибрилл и ассоциации протеогликанов с фибриллярной коллагеновой сетью. Li et al., (1995) сообщили, что мутация коллагена XI типа лежит в основе хондродисплазии у cho/cho мышей. У этих мышей отсутствует экспрессия альфа 1 (XI) гена, приводящая к значительным аномалиям в хряще лимба, ребер, нижней челюсти и трахеи, и смерти при рождении. В эпифизах, колонковых зонах хондроцитов есть нарушения и задержка созревания хондроцитов. Вдобавок кости широки но имеют около половины нормальной длинны. Коллагеновые фибриллы аномально тонки и протеогликаны быстро экстрагируются т.к. это является основной функцией коллагена XI типа. Vikkula et al., (1995) связали доминантную негативную мутацию человеческого COL II A2 гена кодирующего альфа 2 (XI) цепь с формой Stickler синдрома, которая характеризуется мягкой спондилоэпифизеальной дисплазией, остеоартритом и сенсорно-нервальной потерей слуха. Они также картировали часть LOLIIa2 гена аутосомно-рецессивной остеохондродисплазии и они утверждают, что эта болезнь возникает от мутации приводящей к несовершенному аллелю. Если это действительно доказанная причина, тогда интересно определить почеиу такая мутация тетальна у cho/cho мыши но не у человека. Как показал Vikkula et al., изменения членов семейства коллагенов могут компенсироватся при несовершенных мутациях у людей.

Коллаген IXтипа-прототип других субсетевых коллагенов, фибриллоассоциированных коллагенов. Этот коллаген локализуется на поверхности фибрилл коллагена II и поэтому играет важную роль в развитии. Тем не менее, трансгенная сверхэкспрессия у доминатных негативных мутантов коллагена IX (Nakata et al., 1993) и генная инактивация у мышей, приводят к неожиданно мягкому фенотипу, характеризующемуся дегенеративной болезнью сочленений похожей на человеческий остеоартрит и мягкую хондродисплазию. Так коллаген IX может не играть важной роли в остео и хондрогенезе или в других человеческих остеохондродисплазиях.

Наконец коллаген Х, прототип короткой цепи коллагенов, экспрессируется исключительно в гипертрофических хондроцитах, где он формирует отдельное гексагональное окружение. Хотя его специфическая роль в гипертрофическом хряще неизвестна, он может служить субстратом для минерализации или сосудистой инвазии. Некоторое понимание его функции было получено через анализ трансгенных мышинных моделей и характеризации человеческих мутаций (Jacenko et al.,1994). Мыши с мутантным Х типом коллагена имеют сжатый гипертрофический хрящ пластинки роста и уменьшение образования кости в структурах соответствующих таковым при спондилометафизеальной дисплазии и метафизеальной хондродисплазии у людей. Последующий анализ подтвердил, что такая структура очевидно рождается мутацией коллагена Х типа, которая вся локализуется в карбокситерминальном нетриплетном домене протеина. Отсутствие детекции аномалий у мышей с инактивированным геном коллагена Х типа показывает, что другие коллагены могут компенсировать его отсутствие, и подчеркивает, что несовершенство аллелей коллагенов приводит к менее выраженному фенотипу, чем сверхэкспрессия доминантных негативных мутантов.